Από του Στόματος Αναστολείς PCSK9: Το Πρώτο Χάπι για Ισχυρή Μείωση της LDL Χοληστερόλης

Η έγκριση του πρώτου από του στόματος αναστολέα PCSK9 ανοίγει μια νέα θεραπευτική κατηγορία για τη μείωση της LDL χοληστερόλης. Μέχρι σήμερα, οι θεραπείες που στόχευαν την PCSK9 ήταν ενέσιμες. Η νέα δραστική ουσία enlicitide, η οποία εγκρίθηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες με την εμπορική ονομασία Lipfendra, χορηγείται ως δισκίο μία φορά την ημέρα.

Το σημαντικό δεν είναι μόνο το συγκεκριμένο εμπορικό όνομα. Η ουσιαστική εξέλιξη είναι ότι η οδός PCSK9 μπορεί πλέον να στοχευθεί και με χάπι, με αποτέλεσμα μείωση της LDL της τάξης που μέχρι πρόσφατα συνδεόταν κυρίως με ενέσιμες θεραπείες. Επειδή το φάρμακο δεν έχει ακόμη ευρωπαϊκή άδεια κυκλοφορίας, το άρθρο εστιάζει κυρίως στην κατηγορία των PCSK9 θεραπειών, στον μηχανισμό δράσης και στη θέση που μπορεί να αποκτήσουν οι από του στόματος επιλογές.

1Τι άλλαξε με την πρώτη έγκριση χαπιού PCSK9

Η έγκριση της enlicitide στις Ηνωμένες Πολιτείες δεν αποτελεί απλώς την κυκλοφορία ακόμη ενός φαρμάκου για τη χοληστερίνη. Για πρώτη φορά, ένας αναστολέας PCSK9 μπορεί να χορηγηθεί ως καθημερινό δισκίο. Μέχρι αυτή την εξέλιξη, η στόχευση της PCSK9 συνδεόταν με υποδόριες ενέσεις: είτε μονοκλωνικά αντισώματα, όπως evolocumab και alirocumab, είτε τη θεραπεία siRNA inclisiran.

Η διαφορά έχει πρακτική σημασία. Ορισμένοι ασθενείς προτιμούν την από του στόματος αγωγή και δυσκολεύονται με την αυτοχορήγηση ενέσεων, τη φύλαξη, τη μεταφορά ή τον προγραμματισμό των δόσεων. Άλλοι, αντίθετα, μπορεί να προτιμούν μια αραιή ένεση αντί για καθημερινό χάπι. Επομένως, η νέα επιλογή δεν καταργεί τις υπάρχουσες θεραπείες· διευρύνει τις δυνατότητες εξατομίκευσης.

Το πιο ενδιαφέρον επιστημονικά είναι ότι ένα πεπτιδικό μόριο, το οποίο στοχεύει άμεσα την κυκλοφορούσα PCSK9, κατάφερε να δοθεί από το στόμα και να επιτύχει ισχυρή μείωση της LDL. Αυτό δημιουργεί ένα νέο πεδίο φαρμακευτικής ανάπτυξης, πέρα από το συγκεκριμένο προϊόν και το αμερικανικό εμπορικό του όνομα.

2Τι είναι η PCSK9 και γιατί επηρεάζει τόσο την LDL

Η PCSK9 είναι μια πρωτεΐνη που παράγεται κυρίως στο ήπαρ και συμμετέχει στη ρύθμιση των LDL υποδοχέων. Οι LDL υποδοχείς βρίσκονται στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων και απομακρύνουν σωματίδια LDL από το αίμα. Όσο περισσότεροι λειτουργικοί υποδοχείς υπάρχουν, τόσο αποτελεσματικότερα καθαρίζεται η LDL από την κυκλοφορία.

Όταν η PCSK9 συνδέεται με έναν LDL υποδοχέα, ευνοεί την αποδόμησή του μέσα στο ηπατικό κύτταρο. Ο υποδοχέας δεν επιστρέφει στην επιφάνεια για να χρησιμοποιηθεί ξανά. Έτσι μειώνεται η δυνατότητα του ήπατος να απομακρύνει LDL και η συγκέντρωσή της στο αίμα παραμένει υψηλότερη.

Οι θεραπείες PCSK9 παρεμβαίνουν σε αυτό το σύστημα. Είτε μπλοκάρουν την κυκλοφορούσα πρωτεΐνη είτε μειώνουν την παραγωγή της στο ήπαρ. Το τελικό αποτέλεσμα είναι περισσότεροι διαθέσιμοι LDL υποδοχείς και σημαντική πτώση της LDL χοληστερόλης.

3LDL υποδοχείς, ήπαρ και απομάκρυνση της χοληστερόλης

Η LDL δεν είναι απλώς ένας αριθμός στο λιπιδαιμικό προφίλ. Αντιπροσωπεύει τη χοληστερόλη που μεταφέρεται μέσα σε αθηρογόνα σωματίδια. Όταν αυτά κυκλοφορούν σε υψηλές συγκεντρώσεις για πολλά χρόνια, μπορούν να εισχωρήσουν στο τοίχωμα των αρτηριών και να συμβάλουν στον σχηματισμό αθηρωματικής πλάκας.

Ο LDL υποδοχέας λειτουργεί σαν σύστημα επαναλαμβανόμενης κάθαρσης. Δεσμεύει το LDL σωματίδιο, το μεταφέρει στο εσωτερικό του κυττάρου και, υπό φυσιολογικές συνθήκες, ανακυκλώνεται στην επιφάνεια. Η PCSK9 διακόπτει μέρος αυτής της ανακύκλωσης. Όταν αναστέλλεται, κάθε υποδοχέας μπορεί να παραμείνει διαθέσιμος για περισσότερους κύκλους απομάκρυνσης LDL.

Αυτό εξηγεί γιατί οι θεραπείες PCSK9 μπορούν να προκαλέσουν μεγάλη πρόσθετη πτώση της LDL ακόμη και όταν ο ασθενής λαμβάνει ήδη στατίνη. Οι στατίνες και οι PCSK9 αναστολείς δρουν σε διαφορετικά σημεία του ίδιου ευρύτερου ηπατικού μηχανισμού και συχνά έχουν συμπληρωματική δράση.

4Οι τρεις διαφορετικοί τρόποι στόχευσης της PCSK9

Ο όρος «θεραπεία PCSK9» δεν περιγράφει μία μόνο τεχνολογία. Σήμερα υπάρχουν τρεις βασικές προσεγγίσεις, με κοινό τελικό στόχο αλλά διαφορετικό μηχανισμό και τρόπο χορήγησης.

Για αναλυτική παρουσίαση των ήδη διαθέσιμων ενέσιμων επιλογών, δείτε τη σύγκριση Repatha και Praluent και τον ξεχωριστό οδηγό για το Leqvio / inclisiran.

5Enlicitide και Lipfendra: δραστική ουσία και εμπορικό όνομα

Η enlicitide είναι η δραστική ουσία. Το Lipfendra είναι η εμπορική ονομασία με την οποία εγκρίθηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες. Η διάκριση είναι σημαντική, ιδιαίτερα για τους Ευρωπαίους αναγνώστες: ένα φάρμακο μπορεί να κυκλοφορεί με διαφορετική εμπορική ονομασία σε διαφορετικές αγορές, ενώ η διεθνής ονομασία της δραστικής ουσίας παραμένει το σταθερό σημείο αναφοράς.

Η enlicitide είναι μακροκυκλικό πεπτίδιο. Δεν είναι στατίνη, δεν είναι αντίσωμα και δεν είναι siRNA. Έχει σχεδιαστεί ώστε να συνδέεται στην PCSK9 και να εμποδίζει τη σύνδεσή της με τον LDL υποδοχέα. Με αυτό τον τρόπο μιμείται λειτουργικά το βασικό αποτέλεσμα των ενέσιμων μονοκλωνικών αντισωμάτων, αλλά με από του στόματος χορήγηση.

Η από του στόματος χορήγηση πεπτιδίων είναι τεχνικά δύσκολη, επειδή πολλά πεπτίδια διασπώνται στο γαστρεντερικό ή απορροφώνται ελάχιστα. Η συγκεκριμένη φαρμακοτεχνική μορφή περιλαμβάνει ενισχυτή απορρόφησης και απαιτεί συγκεκριμένο τρόπο λήψης. Επομένως, δεν πρόκειται για ένα «απλό χάπι χοληστερίνης» που λαμβάνεται αδιάφορα με οποιοδήποτε γεύμα.

6Τι ακριβώς ενέκρινε ο FDA

Ο FDA ενέκρινε δισκία enlicitide 20 mg ως συμπληρωματική θεραπεία μαζί με δίαιτα και άσκηση για τη μείωση της LDL-C σε ενήλικες με υπερχοληστερολαιμία, συμπεριλαμβανομένης της ετερόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας. Η έγκριση δεν περιορίζεται μόνο σε ασθενείς με τη γενετική μορφή, αλλά αφορά ενήλικες που χρειάζονται πρόσθετη μείωση της LDL στο κατάλληλο κλινικό πλαίσιο.

Αυτό δεν σημαίνει ότι το φάρμακο προορίζεται για κάθε άτομο με μία οριακά αυξημένη τιμή χοληστερίνης. Οι βασικές μελέτες περιέλαβαν κυρίως ασθενείς με εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο ή αυξημένο κίνδυνο, οι οποίοι χρειάζονταν επιπλέον μείωση της LDL παρά τη σταθερή υπολιπιδαιμική αγωγή.

Στη μεγάλη μελέτη, το 97% λάμβανε στατίνη και περισσότεροι από τους μισούς λάμβαναν υψηλής έντασης στατίνη. Στη μελέτη οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας, όλοι οι συμμετέχοντες λάμβαναν στατίνη και πολλοί λάμβαναν επιπλέον αναστολέα απορρόφησης χοληστερόλης, όπως εζετιμίμπη. Άρα η νέα θεραπεία μελετήθηκε κυρίως ως προσθήκη και όχι ως αυτόματη αντικατάσταση της υπάρχουσας αγωγής.

7CORALreef Lipids: πόσο μειώθηκε η LDL

Η κύρια μελέτη CORALreef Lipids ήταν τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή και ελεγχόμενη με placebo. Περιέλαβε 2.904 ενήλικες με υπερχοληστερολαιμία, ιστορικό σημαντικού αθηροσκληρωτικού καρδιαγγειακού συμβάματος ή αυξημένο κίνδυνο για πρώτο συμβάν. Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν enlicitide 20 mg μία φορά την ημέρα ή placebo για 52 εβδομάδες.

Η μέση LDL στην έναρξη ήταν 96 mg/dL. Στις 24 εβδομάδες, η διαφορά στη μέση ποσοστιαία μεταβολή της LDL έναντι placebo ήταν περίπου −56%. Στα παρατηρούμενα δεδομένα, η ομάδα της enlicitide είχε περίπου 57% μείωση από την αρχική τιμή, ενώ η ομάδα placebo παρουσίασε μικρή αύξηση.

Το μέγεθος της πτώσης είναι ιδιαίτερα σημαντικό, επειδή προσεγγίζει την αποτελεσματικότητα που συνδέεται με τις ισχυρές ενέσιμες θεραπείες PCSK9. Η μείωση εμφανίστηκε νωρίς και διατηρήθηκε κατά την παρακολούθηση, αν και το ακριβές αποτέλεσμα σε κάθε ασθενή εξαρτάται από την αρχική LDL, τη συμμόρφωση, τη συνοδό αγωγή και τη βιολογική ανταπόκριση.

8CORALreef HeFH και οικογενής υπερχοληστερολαιμία

Η δεύτερη βασική μελέτη περιέλαβε 303 ενήλικες με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Πρόκειται για κληρονομική διαταραχή στην οποία η LDL είναι αυξημένη από μικρή ηλικία, με αποτέλεσμα μεγάλο αθροιστικό φορτίο χοληστερόλης και αυξημένο κίνδυνο πρόωρης αθηροσκληρωτικής νόσου.

Η μέση LDL στην έναρξη ήταν 119 mg/dL, παρότι όλοι οι συμμετέχοντες λάμβαναν σταθερή θεραπεία με μέτριας ή υψηλής έντασης στατίνη και αρκετοί λάμβαναν επιπλέον εζετιμίμπη. Στις 24 εβδομάδες, η enlicitide προκάλεσε περίπου 59% μεγαλύτερη μείωση της LDL έναντι placebo.

Η μεγάλη πτώση έχει ιδιαίτερη σημασία στην οικογενή υπερχοληστερολαιμία, επειδή οι ασθενείς συχνά δυσκολεύονται να φτάσουν στους θεραπευτικούς στόχους μόνο με μία κατηγορία φαρμάκου. Η αντιμετώπιση είναι συνήθως συνδυαστική και μπορεί να περιλαμβάνει στατίνη, εζετιμίμπη και θεραπεία PCSK9.

Για περισσότερα σχετικά με τη διάγνωση, την κληρονομικότητα και τον έλεγχο συγγενών, δείτε τον οδηγό για την οικογενή υπερχοληστερολαιμία.

9ApoB, non-HDL και Lp(a): τι άλλο επηρεάστηκε

Η LDL ήταν ο κύριος θεραπευτικός στόχος, αλλά οι μελέτες έδειξαν πτώση και άλλων αθηρογόνων δεικτών. Στην κύρια μελέτη, η non-HDL χοληστερόλη μειώθηκε περίπου 54% από την αρχική τιμή και η ApoB περίπου 50%. Στη μελέτη οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας οι αντίστοιχες μειώσεις ήταν επίσης μεγάλες.

Η non-HDL χοληστερόλη αποτυπώνει τη χοληστερόλη που βρίσκεται σε όλα τα αθηρογόνα σωματίδια, ενώ η ApoB προσεγγίζει τον αριθμό αυτών των σωματιδίων. Σε ασθενείς με διαβήτη, μεταβολικό σύνδρομο ή αυξημένα τριγλυκερίδια, οι δείκτες αυτοί μπορεί να προσφέρουν πληροφορία πέρα από την LDL.

Στο πρόγραμμα μελετών αναφέρθηκε επίσης μέτρια πτώση της Lp(a). Αυτό είναι ενδιαφέρον, αλλά η enlicitide δεν έχει εγκριθεί ως ειδική θεραπεία για υψηλή Lp(a) και δεν πρέπει να παρουσιάζεται ως λύση για τη λιποπρωτεΐνη(a). Η κύρια κλινική της αποστολή είναι η ισχυρή μείωση της LDL και του συνολικού αθηρογόνου φορτίου.

Για τη σωστή ερμηνεία της Lp(a), απαιτείται ξεχωριστή εκτίμηση του γενετικού και συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου.

10Σύγκριση χαπιού, Repatha/Praluent και inclisiran

Οι θεραπείες δεν πρέπει να συγκρίνονται μόνο με βάση το ποσοστό μείωσης της LDL. Σημασία έχουν ο μηχανισμός, η συχνότητα χορήγησης, η τεκμηρίωση καρδιαγγειακών εκβάσεων, η δυνατότητα πρόσβασης, η συμμόρφωση και το ιστορικό του ασθενούς.

Δεν υπάρχουν δεδομένα που να επιτρέπουν απλή δήλωση ότι το καθημερινό χάπι είναι «καλύτερο» από τις ενέσεις. Μπορεί να είναι πιο αποδεκτό για κάποιον που αποφεύγει τις ενέσεις, αλλά λιγότερο πρακτικό για κάποιον που δυσκολεύεται να τηρεί καθημερινή αγωγή ή ειδικές οδηγίες λήψης.

11Γιατί το νέο χάπι δεν αντικαθιστά αυτόματα τις στατίνες

Οι στατίνες παραμένουν η βάση της υπολιπιδαιμικής θεραπείας για πολλούς ασθενείς, επειδή έχουν μακροχρόνια εμπειρία, ισχυρή τεκμηρίωση μείωσης εμφραγμάτων και εγκεφαλικών και διαφορετικές διαθέσιμες δραστικές ουσίες και δόσεις. Η ύπαρξη ενός ισχυρού χαπιού PCSK9 δεν σημαίνει ότι κάθε ασθενής πρέπει να διακόψει τη στατίνη.

Στις μελέτες της enlicitide, οι περισσότεροι συμμετέχοντες λάμβαναν ήδη μέτριας ή υψηλής έντασης στατίνη. Το νέο φάρμακο προστέθηκε επειδή η LDL παρέμενε πάνω από τον επιθυμητό στόχο ή επειδή απαιτούνταν ακόμη μεγαλύτερη μείωση λόγω υψηλού κινδύνου.

Η θεραπευτική ακολουθία συχνά περιλαμβάνει αξιολόγηση τρόπου ζωής, στατίνη στη μέγιστη ανεκτή δόση, πιθανή προσθήκη εζετιμίμπης και στη συνέχεια ισχυρότερη μη στατινική θεραπεία όταν ο στόχος δεν επιτυγχάνεται. Η ακριβής σειρά εξαρτάται από τον κίνδυνο, την ανοχή, τις συννοσηρότητες, τις οδηγίες και την πρόσβαση.

Ο ασθενής δεν πρέπει να διακόπτει στατίνη ή ενέσιμο PCSK9 επειδή διάβασε για τη νέα έγκριση. Η αλλαγή θεραπείας απαιτεί ιατρική απόφαση και επανέλεγχο της LDL.

12Ποιοι ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν περισσότερο στο μέλλον

Εφόσον η enlicitide εγκριθεί και διατεθεί στην Ευρώπη, οι υποψήφιοι ασθενείς θα καθοριστούν από την ευρωπαϊκή ένδειξη, τις κατευθυντήριες οδηγίες, τα κριτήρια αποζημίωσης και την ατομική ιατρική εκτίμηση. Με βάση τα δεδομένα των μελετών, μεγαλύτερο ενδιαφέρον υπάρχει για ασθενείς που χρειάζονται μεγάλη πρόσθετη μείωση της LDL.

• Άτομα με προηγούμενο έμφραγμα, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή περιφερική αρτηριακή νόσο και LDL πάνω από τον εξατομικευμένο στόχο.
• Ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία.
• Άτομα που λαμβάνουν τη μέγιστη ανεκτή υπολιπιδαιμική αγωγή αλλά χρειάζονται μεγαλύτερη πτώση.
• Επιλεγμένοι ασθενείς με πραγματική δυσανεξία στις στατίνες, ανάλογα με την τελική ευρωπαϊκή ένδειξη και τη συνολική στρατηγική.
• Ασθενείς που αποφεύγουν ή δυσκολεύονται να χρησιμοποιήσουν ενέσιμη θεραπεία.

Η προτίμηση για χάπι είναι σημαντική, αλλά δεν είναι το μοναδικό κριτήριο. Ένα καθημερινό δισκίο λειτουργεί μόνο όταν λαμβάνεται σταθερά και σωστά. Για ορισμένους ασθενείς, μια θεραπεία κάθε δύο εβδομάδες, κάθε μήνα ή κάθε έξι μήνες μπορεί να εξασφαλίζει καλύτερη πραγματική συμμόρφωση.

13Γιατί μία αυξημένη LDL δεν αρκεί για να επιλεγεί PCSK9 θεραπεία

Η απόφαση δεν βασίζεται σε ένα μεμονωμένο αποτέλεσμα. Η ίδια LDL μπορεί να έχει διαφορετικό κλινικό βάρος σε έναν νέο άνθρωπο χωρίς άλλους παράγοντες κινδύνου και σε έναν ασθενή που έχει ήδη υποστεί έμφραγμα. Χρειάζεται συνολική εκτίμηση ηλικίας, αρτηριακής πίεσης, καπνίσματος, διαβήτη, νεφρικής λειτουργίας, οικογενειακού ιστορικού και υπάρχουσας αθηροσκληρωτικής νόσου.

Πριν χαρακτηριστεί μια αγωγή «ανεπαρκής», πρέπει να εξετάζεται αν λαμβάνεται σωστά, αν υπάρχει πραγματική συμμόρφωση, αν η δόση είναι κατάλληλη και αν συνυπάρχουν δευτεροπαθή αίτια υπερλιπιδαιμίας, όπως μη ρυθμισμένος υποθυρεοειδισμός, νεφρωσικό σύνδρομο, χολόσταση ή φάρμακα που επηρεάζουν τα λιπίδια.

Επίσης, η LDL πρέπει να επιβεβαιώνεται με συγκρίσιμες εξετάσεις. Μεγάλες διαφορές από μέτρηση σε μέτρηση μπορεί να οφείλονται σε νηστεία, τριγλυκερίδια, οξεία νόσο, εργαστηριακή μεταβλητότητα ή αλλαγή της θεραπείας. Για ολοκληρωμένη εικόνα, δείτε το λιπιδαιμικό προφίλ.

14Πώς λαμβάνεται το εγκεκριμένο αμερικανικό δισκίο

Οι παρακάτω πληροφορίες αφορούν αποκλειστικά την αμερικανική εγκεκριμένη μορφή Lipfendra και δεν αποτελούν οδηγία χρήσης για την Ελλάδα. Η συνιστώμενη δόση στις Ηνωμένες Πολιτείες είναι ένα δισκίο 20 mg μία φορά την ημέρα.

• Λαμβάνεται το πρωί με άδειο στομάχι.
• Μπορεί να ληφθεί με νερό, σκέτο μαύρο καφέ ή απλό τσάι.
• Το δισκίο καταπίνεται ολόκληρο και δεν πρέπει να κόβεται, να συνθλίβεται ή να μασιέται.
• Μετά τη λήψη απαιτείται αναμονή τουλάχιστον 30 λεπτών πριν από τροφή ή άλλα ροφήματα.
• Αν παραλειφθεί δόση, δεν λαμβάνονται δύο δόσεις την ίδια ημέρα.

Οι οδηγίες σχετίζονται με την απορρόφηση. Η λήψη μετά από γεύμα μπορεί να μειώσει σημαντικά την έκθεση στο φάρμακο. Αυτό σημαίνει ότι η καθημερινή αποτελεσματικότητα εξαρτάται όχι μόνο από το αν ο ασθενής θυμάται το χάπι, αλλά και από το αν το λαμβάνει με τον σωστό τρόπο.

15Παρενέργειες και τι γνωρίζουμε για την ασφάλεια

Στη μεγάλη μελέτη υπερχοληστερολαιμίας, η συνολική συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια μεταξύ enlicitide και placebo. Στη μελέτη ετερόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν συχνότερα από το placebo ήταν η ζάλη και η διάρροια.

Η αρχική αμερικανική επισήμανση δεν αναφέρει ειδική απόλυτη αντένδειξη, αλλά αυτό δεν σημαίνει ότι το φάρμακο είναι κατάλληλο για όλους ή ότι δεν μπορούν να εμφανιστούν σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την ευρύτερη κυκλοφορία. Η εμπειρία μετά την έγκριση είναι απαραίτητη για να αποτυπωθεί πληρέστερα το προφίλ ασφάλειας.

Η ζάλη, η επίμονη διάρροια, αλλεργικά συμπτώματα ή οποιοδήποτε νέο σοβαρό σύμπτωμα απαιτούν επικοινωνία με τον θεράποντα ιατρό. Ο ασθενής δεν πρέπει να διακόπτει ή να επαναλαμβάνει δόσεις χωρίς οδηγία.

16Κύηση, θηλασμός, παιδιά, ηλικιωμένοι, νεφρά και ήπαρ

Κύηση: Η αμερικανική επισήμανση αναφέρει διακοπή όταν αναγνωριστεί εγκυμοσύνη, εκτός αν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του πιθανού κινδύνου. Η χοληστερόλη συμμετέχει στην εμβρυϊκή ανάπτυξη και η ισχυρή φαρμακευτική μείωσή της απαιτεί ειδική αξιολόγηση.

Θηλασμός: Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την παρουσία της enlicitide στο ανθρώπινο γάλα ή για τις επιδράσεις στο βρέφος. Η απόφαση πρέπει να βασίζεται στην ανάγκη θεραπείας της μητέρας και στα οφέλη του θηλασμού.

Παιδιά: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν καθιερωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς με βάση την αρχική αμερικανική έγκριση.

Ηλικιωμένοι: Στις μελέτες συμμετείχε σημαντικός αριθμός ατόμων άνω των 65 ετών και δεν παρατηρήθηκαν συνολικά σημαντικές διαφορές αποτελεσματικότητας ή ασφάλειας σε σχέση με νεότερους ενήλικες.

Νεφρική και ηπατική λειτουργία: Οι φαρμακοκινητικές μεταβολές σε ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές στην αμερικανική επισήμανση. Η σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια δεν έχει αξιολογηθεί επαρκώς. Η τελική απόφαση εξατομικεύεται.

17Ποιες εξετάσεις χρειάζονται πριν και μετά από θεραπεία PCSK9

Η βασική εξέταση είναι το λιπιδαιμικό προφίλ. Πρέπει να υπάρχει αξιόπιστη αρχική τιμή ώστε να εκτιμηθεί η πραγματική ποσοστιαία ανταπόκριση. Η αμερικανική επισήμανση αναφέρει ότι η επίδραση στην LDL μπορεί να μετρηθεί ήδη από τις τέσσερις εβδομάδες μετά την έναρξη.

Η CK/CPK δεν αποτελεί ειδική εξέταση παρακολούθησης για την enlicitide. Μπορεί όμως να ζητηθεί όταν ο ασθενής λαμβάνει ταυτόχρονα στατίνη και εμφανίζει μυϊκά συμπτώματα. Ο εργαστηριακός έλεγχος πρέπει να καθορίζεται από ολόκληρο το θεραπευτικό σχήμα και όχι μόνο από μία δραστική ουσία.

18Μειώνει έμφραγμα και εγκεφαλικό; Τι έχει αποδειχθεί και τι όχι

Η LDL είναι αιτιολογικός παράγοντας αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου και η μακροχρόνια μείωσή της, όταν επιτυγχάνεται με θεραπείες που έχουν μελετηθεί επαρκώς, συνδέεται με λιγότερα καρδιαγγειακά συμβάματα. Οι στατίνες και τα μονοκλωνικά αντισώματα PCSK9 έχουν ειδικά δεδομένα καρδιαγγειακών εκβάσεων.

Για την enlicitide, η ισχυρή μείωση της LDL έχει αποδειχθεί. Δεν έχει ακόμη ολοκληρωθεί όμως η μεγάλη ειδική μελέτη που θα δείξει αν το ίδιο το φάρμακο μειώνει εμφράγματα, εγκεφαλικά, καρδιαγγειακούς θανάτους ή ανάγκη επαναγγείωσης. Η μελέτη CORALreef Outcomes περιλαμβάνει περισσότερους από 14.500 συμμετέχοντες και βρίσκεται σε εξέλιξη.

Αυτό δεν ακυρώνει την αξία της έγκρισης για τη μείωση της LDL. Σημαίνει όμως ότι πρέπει να διαχωρίζουμε δύο διαφορετικές δηλώσεις:

19Ευρώπη, Ελλάδα και πιθανή διαφορετική εμπορική ονομασία

Μέχρι την ημερομηνία ενημέρωσης του άρθρου, η enlicitide δεν έχει λάβει ευρωπαϊκή άδεια κυκλοφορίας και δεν αποτελεί διαθέσιμη θεραπεία στην Ελλάδα. Η ευρωπαϊκή ρυθμιστική διαδικασία είναι ανεξάρτητη από τον FDA και μπορεί να καταλήξει σε διαφορετική ακριβή ένδειξη, διαφορετικές προειδοποιήσεις, διαφορετικές οδηγίες χορήγησης ή διαφορετικό εμπορικό όνομα.

Η Ευρωπαϊκή Υπηρεσία Φαρμάκων έχει δημοσιεύσει στοιχεία για παιδιατρικό ερευνητικό σχέδιο της enlicitide στην υπερχοληστερολαιμία. Ένα παιδιατρικό σχέδιο ή η ρυθμιστική αξιολόγηση δεν αποτελεί έγκριση κυκλοφορίας. Η πραγματική ευρωπαϊκή διαθεσιμότητα απαιτεί θετική επιστημονική γνωμοδότηση, απόφαση της Ευρωπαϊκής Επιτροπής και στη συνέχεια εθνικές διαδικασίες τιμολόγησης και αποζημίωσης.

Γι’ αυτό είναι προτιμότερο ο ελληνικός τίτλος και η μακροχρόνια SEO στόχευση να βασίζονται κυρίως στους όρους από του στόματος αναστολέας PCSK9, χάπι PCSK9 και enlicitide, με το Lipfendra ως την αμερικανική εμπορική ονομασία και όχι ως το μοναδικό επίκεντρο.

Το άρθρο πρέπει να ενημερωθεί όταν υπάρξει επίσημη ευρωπαϊκή απόφαση ή επιβεβαιωμένη διάθεση στην ελληνική αγορά.

20Τι αλλάζει πρακτικά στο πεδίο των φαρμάκων για την LDL

Η θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας γίνεται όλο και περισσότερο συνδυαστική και εξατομικευμένη. Δεν υπάρχει ένα φάρμακο που να είναι ιδανικό για όλους. Υπάρχουν διαφορετικοί μηχανισμοί που μπορούν να χρησιμοποιηθούν μόνοι ή σε συνδυασμό ώστε να επιτευχθεί ο σωστός στόχος LDL με καλή ανοχή και ρεαλιστική συμμόρφωση.

Η εμφάνιση ενός από του στόματος PCSK9 αναστολέα μπορεί να μειώσει το εμπόδιο της ένεσης και να κάνει την ισχυρή στόχευση της PCSK9 αποδεκτή σε περισσότερους ασθενείς. Ταυτόχρονα, δημιουργεί ένα νέο ζήτημα: η καθημερινή λήψη με άδειο στομάχι και συγκεκριμένο χρονικό διάστημα πριν από το φαγητό απαιτεί πειθαρχία. Η ευκολία δεν είναι ίδια για όλους.

Η νέα κατηγορία μπορεί επίσης να ενισχύσει τον ανταγωνισμό και να επιταχύνει την ανάπτυξη άλλων από του στόματος μορίων PCSK9. Αυτό ενδέχεται μελλοντικά να επηρεάσει την πρόσβαση, το κόστος και τη θέση των ενέσιμων θεραπειών, αλλά δεν πρέπει να γίνονται προβλέψεις πριν υπάρξουν ευρωπαϊκές εγκρίσεις και πραγματικά δεδομένα καθημερινής κλινικής χρήσης.

Το σταθερό σημείο παραμένει το ίδιο: σωστή μέτρηση, σωστός στόχος LDL, εκτίμηση συνολικού κινδύνου και θεραπεία που ο ασθενής μπορεί να ακολουθεί με συνέπεια.

21Συχνές ερωτήσεις

22Τι να θυμάστε, σχετικοί οδηγοί και επιστημονικές πηγές