Entresto (σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη): δοσολογία, παρενέργειες, τιμή και εξετάσεις

Το Entresto είναι συνταγογραφούμενο φάρμακο για την καρδιακή ανεπάρκεια. Περιέχει δύο δραστικές ουσίες, τη σακουμπιτρίλη και τη βαλσαρτάνη. Ο συνδυασμός τους ανήκει στους αναστολείς υποδοχέων αγγειοτενσίνης και νεπριλυσίνης (ARNI).^[1]

Δεν είναι απλώς ένα φάρμακο που μειώνει την αρτηριακή πίεση. Στην κατάλληλη κατηγορία ασθενών χρησιμοποιείται για να περιορίσει τον κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου και νοσηλείας λόγω επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας. Η ένδειξη και η δόση εξατομικεύονται από καρδιολόγο.^[2][4]

Στην Ευρωπαϊκή Ένωση, το Entresto ενδείκνυται σε ενήλικες με συμπτωματική χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και μειωμένο κλάσμα εξώθησης. Επίσης έχει εγκεκριμένη ένδειξη για παιδιά και εφήβους από την ηλικία του ενός έτους με συμπτωματική χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας.^[1]

Το κλάσμα εξώθησης δείχνει το ποσοστό αίματος που εξωθεί η αριστερή κοιλία σε μία συστολή. Η απόφαση χορήγησης δεν λαμβάνεται μόνο από έναν αριθμό: συνεκτιμώνται τα συμπτώματα, το υπερηχογράφημα καρδιάς, η αρτηριακή πίεση, η νεφρική λειτουργία, το κάλιο, οι συννοσηρότητες και η ήδη χορηγούμενη αγωγή.

Η καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να προκαλεί δύσπνοια στην κόπωση ή στην κατάκλιση, οιδήματα κάτω άκρων, εύκολη κόπωση και μειωμένη αντοχή. Ορισμένοι ασθενείς εμφανίζουν λίγα συμπτώματα παρά τη σημαντική καρδιακή δυσλειτουργία.

Η βαλσαρτάνη αναστέλλει τους υποδοχείς της αγγειοτενσίνης ΙΙ και περιορίζει την αγγειοσύσπαση και τις επιβαρυντικές επιδράσεις του συστήματος ρενίνης–αγγειοτενσίνης–αλδοστερόνης. Η σακουμπιτρίλη, μέσω του ενεργού μεταβολίτη της, αναστέλλει τη νεπριλυσίνη, ενισχύοντας τη δράση των νατριουρητικών πεπτιδίων.^[1]

Τα νατριουρητικά πεπτίδια διευκολύνουν την αποβολή νατρίου και νερού, προάγουν την αγγειοδιαστολή και συμμετέχουν στη μείωση του καρδιακού φορτίου. Ο συνδυασμός έχει συμπληρωματική δράση, αλλά δεν αντικαθιστά αυτομάτως τα άλλα φάρμακα της καρδιακής ανεπάρκειας.

Στη μεγάλη μελέτη PARADIGM-HF, το σύνθετο καταληκτικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου ή νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια εμφανίστηκε στο 21,8% των ασθενών με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη, έναντι 26,5% με εναλαπρίλη, σε διάμεση παρακολούθηση περίπου 27 μηνών. Πρόκειται για αποτελέσματα συγκεκριμένου πληθυσμού μελέτης, όχι για πρόβλεψη του ατομικού κινδύνου κάθε ασθενούς.^[4]

Στη σύγχρονη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας με μειωμένο κλάσμα εξώθησης, το Entresto αποτελεί μέρος μιας συνολικής αντιμετώπισης που μπορεί να περιλαμβάνει β-αναστολέα, ανταγωνιστή υποδοχέων αλατοκορτικοειδών και αναστολέα SGLT2.^[5]

Η συνηθισμένη αρχική δόση στους κατάλληλους ενήλικες είναι 49/51 mg δύο φορές ημερησίως. Εφόσον είναι ανεκτή, η δόση συνήθως διπλασιάζεται μετά από 2–4 εβδομάδες, με στόχο τα 97/103 mg δύο φορές ημερησίως. Δεν πρόκειται για αυτόματη αύξηση: κάθε βήμα εξαρτάται από πίεση, συμπτώματα, κάλιο και νεφρική λειτουργία.^[1]

Για ασθενείς χωρίς προηγούμενη αγωγή με αναστολέα ΜΕΑ ή ανταγωνιστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης, ή με χαμηλές προηγούμενες δόσεις, συστήνεται πιο αργή αύξηση, συνήθως ανά 3–4 εβδομάδες. Σε μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και σε μέτρια ηπατική δυσλειτουργία απαιτείται ειδική προσαρμογή της αρχικής δόσης.^[1]

Τα δισκία λαμβάνονται δύο φορές την ημέρα, περίπου σε σταθερές ώρες, με ή χωρίς τροφή. Καταπίνονται με νερό. Σύμφωνα με τις πληροφορίες προϊόντος, δεν συνιστάται η διαίρεση ή σύνθλιψη των δισκίων.^[1]

Εάν παραλειφθεί μία δόση, ο ασθενής λαμβάνει την επόμενη δόση στην προγραμματισμένη ώρα και δεν παίρνει διπλή δόση για αναπλήρωση.^[1]

Χρήσιμη είναι η καταγραφή πίεσης, σφύξεων, σωματικού βάρους και συμπτωμάτων, ιδιαίτερα κατά την τιτλοποίηση. Η διακοπή ή αλλαγή δόσης πρέπει να γίνεται σε συνεννόηση με τον θεράποντα ιατρό.

Η ταυτόχρονη χρήση Entresto με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ), όπως ραμιπρίλη (Triatec), περινδοπρίλη (Coversyl) ή εναλαπρίλη, αντενδείκνυται. Ο συνδυασμός αυξάνει τον κίνδυνο αγγειοοιδήματος.^[1]

Εάν ο ασθενής λάμβανε άλλον ανταγωνιστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ, όπως λοσαρτάνη ή κανδεσαρτάνη, δεν απαιτείται το ειδικό διάστημα 36 ωρών. Ωστόσο ο προηγούμενος ανταγωνιστής πρέπει να διακοπεί σύμφωνα με τις οδηγίες του ιατρού: το Entresto περιέχει ήδη βαλσαρτάνη και δεν συγχορηγείται με δεύτερο φάρμακο της ίδιας κατηγορίας.

Διαβάστε επίσης: Triatec (ραμιπρίλη) και Coversyl (περινδοπρίλη).

Το Entresto δεν πρέπει να χορηγείται σε ορισμένες καταστάσεις, οι οποίες αναφέρονται ρητά στην ευρωπαϊκή Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος.^[1]

• Συγχορήγηση με αναστολέα ΜΕΑ ή έναρξη πριν περάσουν 36 ώρες.
• Ιστορικό αγγειοοιδήματος συνδεόμενου με αναστολέα ΜΕΑ ή ανταγωνιστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης, καθώς και κληρονομικό ή ιδιοπαθές αγγειοοίδημα.
• Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση ή χολόσταση.
• Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης.
• Συγχορήγηση με αλισκιρένη όταν συνυπάρχει σακχαρώδης διαβήτης ή eGFR κάτω από 60 mL/min/1,73 m².
• Υπερευαισθησία σε δραστική ουσία ή έκδοχο.

Η προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία δεν αποτελεί από μόνη της απόλυτη αντένδειξη, αλλά απαιτεί προσοχή, ειδική δοσολογία και εργαστηριακό επανέλεγχο. Στην τελικού σταδίου νεφρική νόσο, όπου δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα, η χρήση δεν συνιστάται.^[1]

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες στους ενήλικες είναι η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η νεφρική δυσλειτουργία. Στην ευρωπαϊκή τεκμηρίωση αναφέρονται ενδεικτικά συχνότητες 17,6%, 11,6% και 10,1% αντίστοιχα από κλινικά δεδομένα. Τα ποσοστά αυτά δεν προβλέπουν τη συχνότητα για κάθε μεμονωμένο ασθενή.^[1]

Η πτώση της αρτηριακής πίεσης είναι ιδιαίτερα πιθανή όταν υπάρχουν υψηλές δόσεις διουρητικών, μειωμένος όγκος υγρών, έμετοι, διάρροια ή συγχορήγηση άλλων αντιυπερτασικών. Μεγαλύτερη προσοχή χρειάζεται σε ηλικιωμένους και σε ασθενείς που ξεκινούν με οριακές τιμές πίεσης.^[1]

Η καταγραφή πίεσης σε καθιστή θέση και, όταν υπάρχουν ορθοστατικά συμπτώματα, σε όρθια θέση μπορεί να βοηθήσει τον θεράποντα ιατρό. Σημασία έχουν και η χρονική σχέση των συμπτωμάτων με τη λήψη, το σωματικό βάρος και η διούρηση.

Εάν εμφανιστεί συμπτωματική υπόταση, ο ιατρός επανεκτιμά τον όγκο υγρών, τη διουρητική αγωγή και την ανάγκη προσωρινής προσαρμογής του Entresto. Δεν είναι ασφαλές να αυξάνονται αυτοβούλως τα υγρά ή το αλάτι σε ασθενή με καρδιακή ανεπάρκεια.

Το κάλιο αποτελεί βασικό ηλεκτρολύτη για τη φυσιολογική ηλεκτρική δραστηριότητα της καρδιάς. Η βαλσαρτάνη μπορεί να περιορίσει την αποβολή καλίου, γι’ αυτό κατά τη θεραπεία με Entresto είναι δυνατή η αύξηση της συγκέντρωσής του στο αίμα.^[1]

Ο κίνδυνος είναι μεγαλύτερος σε χρόνια νεφρική νόσο, σακχαρώδη διαβήτη, συγχορήγηση σπιρονολακτόνης/επλερενόνης, συμπληρωμάτων καλίου ή υποκατάστατων αλατιού που περιέχουν κάλιο. Η απουσία συμπτωμάτων δεν αποκλείει σημαντική υπερκαλιαιμία.

Η μέτρηση συνιστάται πριν από την έναρξη, μετά από τροποποίηση της αγωγής και περιοδικά στη συνέχεια. Η συχνότητα καθορίζεται από τον συνολικό κίνδυνο και όχι από ένα ενιαίο ημερολογιακό διάστημα.^[1]

Περισσότερα: Κάλιο αίματος – φυσιολογικές και παθολογικές τιμές.

Η κρεατινίνη και ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) βοηθούν στην εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η καρδιακή ανεπάρκεια, η αφυδάτωση και τα διουρητικά μπορούν επίσης να επηρεάζουν αυτούς τους δείκτες.

Η ευρωπαϊκή πληροφορία προϊόντος συνιστά να εξετάζεται χαμηλότερη αρχική δόση σε eGFR 30–60 mL/min/1,73 m². Για eGFR κάτω από 30 τα δεδομένα είναι πολύ περιορισμένα και συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή με χαμηλότερη αρχική δόση. Δεν υπάρχουν δεδομένα για νεφρική νόσο τελικού σταδίου και η χρήση δεν συνιστάται.^[1]

Δεν υπάρχει μία καθολική αύξηση κρεατινίνης που να επιβάλλει αυτόματα διακοπή σε κάθε ασθενή. Η ερμηνεία απαιτεί σύγκριση με προηγούμενες τιμές, εκτίμηση της πίεσης και της ενυδάτωσης, διερεύνηση πιθανής οξείας νεφρικής βλάβης και αξιολόγηση των συγχορηγούμενων φαρμάκων.

Σχετικά άρθρα: Κρεατινίνη, eGFR και Έλεγχος νεφρικής λειτουργίας.

Το NT-proBNP βοηθά στη διάγνωση και στην παρακολούθηση της καρδιακής ανεπάρκειας όταν ερμηνεύεται μαζί με την κλινική εικόνα. Η ηλικία, η νεφρική λειτουργία, η παχυσαρκία, η κολπική μαρμαρυγή και άλλες καταστάσεις μπορούν να επηρεάζουν τις τιμές του.

Κατά τη θεραπεία με Entresto υπάρχει ουσιαστική διαφορά μεταξύ των δύο δεικτών: το BNP αποτελεί υπόστρωμα της νεπριλυσίνης και η τιμή του μπορεί να επηρεαστεί από την αναστολή του ενζύμου. Το NT-proBNP δεν επηρεάζεται με τον ίδιο τρόπο και συνήθως προτιμάται για την παρακολούθηση της τάσης στον χρόνο.^[1]

Η μείωση του NT-proBNP μπορεί να συνδέεται με ευνοϊκότερη κλινική εξέλιξη, αλλά δεν αρκεί από μόνη της για να κριθεί η επιτυχία της θεραπείας ή να τροποποιηθεί η δοσολογία. Η απόφαση λαμβάνει υπόψη δύσπνοια, οιδήματα, βάρος, λειτουργική ικανότητα και καρδιολογική αξιολόγηση.^[2]

Αναλυτικός οδηγός: NT-proBNP – Τι δείχνει και πώς ερμηνεύεται.

Ο εργαστηριακός έλεγχος πριν από την πρώτη δόση παρέχει τις τιμές αναφοράς του συγκεκριμένου ασθενούς. Ο επανέλεγχος μετά την έναρξη ή την αύξηση δόσης εντοπίζει έγκαιρα μεταβολές που μπορεί να μην προκαλούν συμπτώματα.^[1]

Στην πράξη, ο επανέλεγχος καλίου και νεφρικής λειτουργίας προγραμματίζεται συχνά μέσα στις πρώτες 1–2 εβδομάδες μετά από έναρξη ή αύξηση δόσης, ειδικά σε άτομα υψηλότερου κινδύνου. Αυτό αποτελεί συνήθη κλινική πρακτική, όχι ενιαίο υποχρεωτικό διάστημα για όλους. Ο καρδιολόγος μπορεί να ορίσει νωρίτερη ή μεταγενέστερη επανεξέταση.

Η φαρμακευτική θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας με μειωμένο κλάσμα εξώθησης συχνά βασίζεται σε συμπληρωματικές κατηγορίες φαρμάκων. Το Entresto μπορεί να συνδυάζεται, όταν ενδείκνυται, με β-αναστολέα, αναστολέα SGLT2 και ανταγωνιστή υποδοχέων αλατοκορτικοειδών.^[5]

Με διουρητικά, όπως φουροσεμίδη ή τορασεμίδη, παρακολουθούνται η αρτηριακή πίεση, η αφυδάτωση, το νάτριο, το κάλιο και η κρεατινίνη. Η δόση διουρητικού μπορεί να χρειαστεί επαναπροσδιορισμό ανάλογα με τη συμφόρηση και την ανοχή.

Με φάρμακα όπως το Forxiga (δαπαγλιφλοζίνη) και το Jardiance (εμπαγλιφλοζίνη), η συνδυασμένη θεραπεία μπορεί να είναι ωφέλιμη, αλλά πρέπει να αξιολογούνται η πίεση, η ενυδάτωση και η νεφρική λειτουργία.

Με β-αναστολείς, όπως η βισοπρολόλη (Concor), απαιτείται σταδιακή τιτλοποίηση και παρακολούθηση σφύξεων και πίεσης. Με σπιρονολακτόνη ή επλερενόνη, η παρακολούθηση του καλίου είναι ιδιαίτερα σημαντική.

Η πλήρης λίστα φαρμάκων του ασθενούς πρέπει να ελέγχεται πριν από την έναρξη και σε κάθε νέα συνταγογράφηση. Οι σημαντικότερες αλληλεπιδράσεις συνδέονται με τον κίνδυνο αγγειοοιδήματος, υπότασης, υπερκαλιαιμίας ή νεφρικής δυσλειτουργίας.^[1]

Σε ασθενείς που λαμβάνουν λίθιο, ο συνδυασμός απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή και κατάλληλο εργαστηριακό έλεγχο. Σοβαρές αλληλεπιδράσεις είναι πιθανές και με άλλα φάρμακα· ο πίνακας δεν είναι εξαντλητικός.

Η χρήση δεν συνιστάται στο πρώτο τρίμηνο της κύησης και αντενδείκνυται στο δεύτερο και τρίτο τρίμηνο, λόγω κινδύνου εμβρυϊκής βλάβης. Όταν σχεδιάζεται ή διαπιστώνεται κύηση, χρειάζεται άμεση επικοινωνία με τον θεράποντα για διακοπή και μετάβαση σε ασφαλέστερη εναλλακτική αγωγή.^[1]

Για τον θηλασμό, η νεότερη ευρωπαϊκή πληροφορία προϊόντος αναφέρει ότι έχουν ανιχνευθεί πολύ μικρές ποσότητες σακουμπιτρίλης και του ενεργού μεταβολίτη της στο ανθρώπινο γάλα, αλλά τα δεδομένα για την επίδραση στο βρέφος δεν επαρκούν. Για τον λόγο αυτό, το Entresto δεν συνιστάται κατά τον θηλασμό.^[1]

Στα παιδιά από ένα έτος με την εγκεκριμένη ένδειξη, η δοσολογία είναι διαφορετική από εκείνη των ενηλίκων και καθορίζεται ανάλογα με το σωματικό βάρος. Για παιδιά κάτω των 40 kg διατίθενται ειδικές μορφές κοκκίων· τα δισκία ενηλίκων δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται αυθαίρετα στη θέση τους.^[1]

Στους ηλικιωμένους, η ηλικία από μόνη της δεν καθορίζει τη δόση. Ιδιαίτερη σημασία έχουν η νεφρική λειτουργία, η πίεση, η πολυφαρμακία και ο κίνδυνος αφυδάτωσης. Σε μέτρια ηπατική δυσλειτουργία απαιτείται προσεκτική χαμηλότερη αρχική δόση, ενώ η σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία αποτελεί αντένδειξη.

Η φαρμακευτική αγωγή είναι ένα μόνο μέρος της αντιμετώπισης της καρδιακής ανεπάρκειας. Η συστηματική μέτρηση βάρους, η αποφυγή υπερβολικού αλατιού, η κατάλληλη φυσική δραστηριότητα και η τήρηση των οδηγιών για υγρά έχουν πρακτική σημασία.

Δεν χρειάζεται όλοι οι ασθενείς να ακολουθούν τον ίδιο αυστηρό περιορισμό υγρών ή αλατιού. Πολύ μεγάλη πρόσληψη μπορεί να επιδεινώσει τη συμφόρηση, αλλά υπερβολικός περιορισμός μαζί με διουρητικά μπορεί να συμβάλλει σε υπόταση ή αφυδάτωση. Το επιτρεπόμενο εύρος καθορίζεται εξατομικευμένα.

Η απότομη αύξηση βάρους, η νέα δύσπνοια ή η αύξηση των οιδημάτων πρέπει να συζητούνται εγκαίρως με τον καρδιολόγο. Υποκατάστατα αλατιού που περιέχουν κάλιο δεν είναι απαραίτητα ασφαλέστερα για ασθενείς που λαμβάνουν Entresto.

Η ασφαλής χρήση Entresto συνδέεται με σωστή επιλογή ασθενούς, προσεκτική σταδιακή αύξηση δόσης και τακτική παρακολούθηση. Το κάλιο, η κρεατινίνη και το eGFR είναι οι βασικές εργαστηριακές παράμετροι ασφαλείας, ενώ το NT-proBNP μπορεί να προσθέσει πληροφορίες για την πορεία της καρδιακής ανεπάρκειας.

Η τελική αξιολόγηση γίνεται σε συνδυασμό με την αρτηριακή πίεση, τη δύσπνοια, τα οιδήματα, το σωματικό βάρος και τις καρδιολογικές εξετάσεις. Ένα μεμονωμένο αποτέλεσμα εκτός ορίων δεν αντικαθιστά την εξατομικευμένη ιατρική κρίση.