Anti-Scl-70 (Αντισώματα έναντι Τοποϊσομεράσης I): Εξέταση, Θετικό ή Αρνητικό & Σκληρόδερμα

1Τι είναι τα anti-Scl-70;

Τα anti-Scl-70 είναι αυτοαντισώματα που στρέφονται έναντι της DNA τοποϊσομεράσης I, ενός πυρηνικού ενζύμου που συμμετέχει στη ρύθμιση της τοπολογίας του DNA κατά τη μεταγραφή και άλλες κυτταρικές λειτουργίες. Στη διεθνή βιβλιογραφία θα τα συναντήσετε επίσης ως anti-topoisomerase I antibodies ή με τη συντομογραφία ATA. Πρόκειται για έναν από τους σημαντικότερους ορολογικούς δείκτες της συστηματικής σκλήρυνσης και για ένα από τα τρία ειδικά αυτοαντισώματα που περιλαμβάνονται στα κριτήρια ταξινόμησης ACR/EULAR του 2013 για τη νόσο. ^{[1, 7]}

Η ονομασία Scl-70 είναι ιστορική. Αρχικά το αντιγόνο αναγνωρίστηκε σε ανοσολογικές τεχνικές ως πρωτεϊνικό τμήμα περίπου 70 kDa, όμως αργότερα αποδείχθηκε ότι ο πραγματικός στόχος των αντισωμάτων είναι η πλήρης DNA τοποϊσομεράση I, πρωτεΐνη μεγαλύτερου μοριακού βάρους. Παρότι ο όρος «Scl-70» δεν περιγράφει με ακρίβεια το πλήρες αντιγόνο, έχει παραμείνει καθιερωμένος τόσο στις εργαστηριακές αναφορές όσο και στην καθημερινή ιατρική πράξη. ^[7]

Η εξέταση δεν αποτελεί γενικό «τεστ αυτοανοσίας». Η ανίχνευση anti-Scl-70 κατευθύνει ειδικότερα προς το φάσμα της συστηματικής σκλήρυνσης, ιδιαίτερα όταν υπάρχει συμβατή κλινική εικόνα. Στους ασθενείς με ήδη διαγνωσμένη συστηματική σκλήρυνση, η παρουσία τους βοηθά επίσης στον ορολογικό χαρακτηρισμό του φαινοτύπου και στην εκτίμηση του κινδύνου συγκεκριμένων επιπλοκών, κυρίως της διάμεσης πνευμονοπάθειας.

Αυτό όμως δεν σημαίνει ότι το αποτέλεσμα μπορεί να ερμηνευθεί απομονωμένα. Η πραγματική διαγνωστική αξία εξαρτάται από το γιατί ζητήθηκε η εξέταση, από τα συμπτώματα και τα κλινικά ευρήματα, από τα αντιπυρηνικά αντισώματα (ANA), από την τριχοειδοσκόπηση ονυχοφόρου πτυχής και από τη μέθοδο με την οποία ανιχνεύθηκε το αντίσωμα. Ένα σαφώς θετικό anti-Scl-70 σε άτομο με φαινόμενο Raynaud, σκληροδακτυλία και συμβατό ANA έχει πολύ διαφορετικό βάρος από ένα χαμηλά θετικό αποτέλεσμα που βρέθηκε τυχαία σε ένα ευρύ πολυπαραμετρικό πάνελ σε άτομο χωρίς κλινικά ευρήματα.

2Συστηματική σκλήρυνση και «σκληρόδερμα»: ποια είναι η σχέση;

Η συστηματική σκλήρυνση είναι χρόνιο αυτοάνοσο νόσημα του συνδετικού ιστού, στο οποίο συνδυάζονται τρεις βασικοί παθοφυσιολογικοί άξονες: αγγειακή βλάβη και δυσλειτουργία της μικροκυκλοφορίας, δυσρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος και ίνωση του δέρματος ή/και εσωτερικών οργάνων. Η βαρύτητα και η έκταση της νόσου διαφέρουν σημαντικά από ασθενή σε ασθενή. ^{[2, 8]}

Στην καθημερινή γλώσσα χρησιμοποιείται συχνά ο όρος σκληρόδερμα. Ωστόσο, χρειάζεται μια χρήσιμη διάκριση: η συστηματική σκλήρυνση είναι συστηματικό νόσημα και μπορεί να προσβάλει όχι μόνο το δέρμα αλλά και τους πνεύμονες, την καρδιά, το γαστρεντερικό, τα αγγεία και τους νεφρούς. Δεν πρέπει να συγχέεται με τις εντοπισμένες μορφές σκληροδέρματος, όπως η μορφέα, οι οποίες αποτελούν διαφορετική κλινική οντότητα.

Κλινικά, η συστηματική σκλήρυνση διακρίνεται συχνά σε περιορισμένη δερματική μορφή και διάχυτη δερματική μορφή, ανάλογα κυρίως με την έκταση της δερματικής σκλήρυνσης. Η διάκριση αυτή δεν είναι απλώς περιγραφική: συνδέεται με διαφορετικά πρότυπα οργανοπροσβολής και με διαφορετική κατανομή αυτοαντισωμάτων. Τα anti-Scl-70 εμφανίζονται συχνότερα σε ασθενείς με διάχυτη δερματική νόσο και συνδέονται ιδιαίτερα με διάμεση πνευμονοπάθεια, χωρίς όμως αυτή η συσχέτιση να είναι απόλυτη. ^{[7, 8]}

Η νόσος μπορεί να αρχίσει σταδιακά. Σε αρκετούς ασθενείς το πρώτο στοιχείο είναι το φαινόμενο Raynaud, δηλαδή επεισόδια αλλαγής του χρώματος των δακτύλων μετά από κρύο ή συναισθηματική ένταση. Άλλοι εμφανίζουν πρήξιμο των δακτύλων, αίσθημα ότι το δέρμα «τραβάει», σκληροδακτυλία, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, δύσπνοια ή ξηρό βήχα. Επειδή πολλά από αυτά τα συμπτώματα δεν είναι ειδικά, ο συνδυασμός τους με τα ANA, τα ειδικά αυτοαντισώματα και την τριχοειδοσκόπηση μπορεί να βοηθήσει σημαντικά στη σωστή διαγνωστική κατεύθυνση.

Τα αυτοαντισώματα έχουν ιδιαίτερη αξία επειδή παραμένουν συνήθως σταθερά ως ορολογικό «αποτύπωμα» του ασθενούς και μπορούν να συνδέονται με συγκεκριμένους φαινοτύπους. Τα τρία κλασικά ειδικά αντισώματα που χρησιμοποιούνται ευρύτερα είναι τα anti-Scl-70 / anti-topoisomerase I, τα αντικεντρομεριδιακά αντισώματα (anti-centromere) και τα anti-RNA polymerase III. Συνήθως ένα από αυτά κυριαρχεί, αν και σπάνιες συνυπάρξεις μπορούν να παρατηρηθούν.

3Πότε ζητείται η εξέταση anti-Scl-70;

Η εξέταση anti-Scl-70 δεν είναι εξέταση προληπτικού ελέγχου για τον γενικό πληθυσμό. Ζητείται όταν υπάρχει συγκεκριμένο κλινικό ή εργαστηριακό ερώτημα, συνήθως στο πλαίσιο διερεύνησης συστηματικής σκλήρυνσης ή άλλου συστηματικού αυτοάνοσου νοσήματος του συνδετικού ιστού.

Ένα συχνό σενάριο είναι η παρουσία φαινομένου Raynaud, ιδιαίτερα όταν έχει εμφανιστεί σε μεγαλύτερη ηλικία, είναι έντονο, συνοδεύεται από έλκη ή ουλές στα ακροδάκτυλα, πρησμένα δάκτυλα ή παθολογικά ευρήματα στην τριχοειδοσκόπηση. Σε αυτές τις περιπτώσεις τα anti-Scl-70 βοηθούν να εκτιμηθεί αν το Raynaud μπορεί να αποτελεί μέρος μιας συστηματικής αυτοάνοσης νόσου και όχι απλώς πρωτοπαθές αγγειοσπαστικό φαινόμενο.

Η εξέταση ζητείται επίσης όταν υπάρχουν θετικά αντιπυρηνικά αντισώματα (ANA) και ο τίτλος ή το πρότυπο φθορισμού κατευθύνουν προς συστηματική σκλήρυνση. Συχνά το anti-Scl-70 συμπεριλαμβάνεται σε ομάδα ειδικών αντισωμάτων, όπως ένα anti-ENA προφίλ ή ένα ειδικότερο προφίλ συστηματικής σκλήρυνσης, ανάλογα με το εργαστήριο και την κλινική υποψία.

Άλλη σημαντική ένδειξη είναι η παρουσία δερματικών ευρημάτων: πρησμένα δάκτυλα, πάχυνση του δέρματος, σκληροδακτυλία, μειωμένη κινητικότητα των δακτύλων, τηλαγγειεκτασίες ή δακτυλικά έλκη. Όταν αυτά συνδυάζονται με Raynaud ή θετικά ANA, η πιθανότητα συστηματικής σκλήρυνσης αυξάνεται και ο ειδικός ορολογικός έλεγχος αποκτά μεγαλύτερη διαγνωστική αξία.

Το anti-Scl-70 μπορεί επίσης να ζητηθεί όταν υπάρχει ανεξήγητη διάμεση πνευμονοπάθεια, ιδιαίτερα εάν συνυπάρχουν χαρακτηριστικά νόσου του συνδετικού ιστού. Σε έναν ασθενή με δύσπνοια, ξηρό βήχα ή ευρήματα σε αξονική τομογραφία θώρακος υψηλής ευκρίνειας, η παρουσία Raynaud, δερματικών αλλοιώσεων ή θετικών ANA μπορεί να οδηγήσει σε στοχευμένο έλεγχο anti-Scl-70 και άλλων ειδικών αυτοαντισωμάτων.

Τέλος, η εξέταση μπορεί να χρησιμοποιηθεί για ορολογικό χαρακτηρισμό ήδη διαγνωσμένης συστηματικής σκλήρυνσης. Σε αυτή την περίπτωση ο στόχος δεν είναι μόνο να υποστηριχθεί η διάγνωση, αλλά να καθοριστεί καλύτερα ο φαινότυπος και να οργανωθεί η παρακολούθηση των οργάνων που έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να επηρεαστούν.

4Ποια συμπτώματα και ευρήματα οδηγούν στον έλεγχο;

Το σύμπτωμα που συχνά ανοίγει τη διαγνωστική διερεύνηση είναι το φαινόμενο Raynaud. Τα δάκτυλα μπορεί να γίνονται αρχικά λευκά, στη συνέχεια κυανωτικά ή μωβ και αργότερα κόκκινα καθώς επανέρχεται η αιματική ροή. Το Raynaud είναι συχνό στον γενικό πληθυσμό και τις περισσότερες φορές δεν σημαίνει συστηματική σκλήρυνση. Η υποψία αυξάνεται όταν συνυπάρχουν άλλα κλινικά ή εργαστηριακά στοιχεία.

Ιδιαίτερη σημασία έχουν τα ευρήματα από τα χέρια και το δέρμα. Πρησμένα δάκτυλα, αίσθημα «σφιξίματος», δυσκολία στην αφαίρεση δαχτυλιδιών, πάχυνση του δέρματος, σκληροδακτυλία, μειωμένη κάμψη των δακτύλων, τηλαγγειεκτασίες, δακτυλικά έλκη και χαρακτηριστικές ουλές στα ακροδάκτυλα ενισχύουν την πιθανότητα συστηματικής σκλήρυνσης. Τα παθολογικά τριχοειδή στην ονυχοφόρο πτυχή αποτελούν επίσης σημαντικό στοιχείο.

Συμπτώματα από το αναπνευστικό, όπως προοδευτική δύσπνοια, επίμονος ξηρός βήχας ή μειωμένη αντοχή στην κόπωση, μπορεί να οδηγήσουν σε διερεύνηση για διάμεση πνευμονοπάθεια. Αν αυτά συνδυάζονται με Raynaud, δερματικές αλλοιώσεις ή θετικά ANA, ο έλεγχος anti-Scl-70 έχει μεγαλύτερη κλινική λογική.

Από το γαστρεντερικό μπορεί να υπάρχουν γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, καούρες, δυσφαγία, πρώιμος κορεσμός, φούσκωμα ή διαταραχές κινητικότητας. Τα συμπτώματα αυτά είναι συχνά και μη ειδικά, επομένως δεν αποτελούν από μόνα τους ένδειξη για anti-Scl-70. Αποκτούν μεγαλύτερη σημασία όταν εντάσσονται σε ένα συνολικό μοτίβο συμβατό με συστηματική νόσο του συνδετικού ιστού.

Άλλα ευρήματα μπορεί να είναι αρθραλγίες, δυσκαμψία, μυαλγίες, κόπωση ή ανεξήγητες μεταβολές της νεφρικής ή καρδιοπνευμονικής λειτουργίας. Και πάλι, το κρίσιμο στοιχείο δεν είναι ένα μεμονωμένο σύμπτωμα αλλά το μοτίβο: κλινική εικόνα, ANA, ειδικά αυτοαντισώματα, τριχοειδοσκόπηση και έλεγχος οργάνων.

5Πώς γίνεται η εξέταση και ποιες μέθοδοι χρησιμοποιούνται;

Η εξέταση γίνεται με απλή αιμοληψία και το anti-Scl-70 προσδιορίζεται συνήθως στον ορό. Για τον ασθενή η διαδικασία δεν διαφέρει από μια συνηθισμένη εξέταση αίματος. Η σημαντική ιδιαιτερότητα βρίσκεται στο αναλυτικό σύστημα που χρησιμοποιεί το εργαστήριο και στον τρόπο με τον οποίο ερμηνεύεται το αποτέλεσμα.

Τα anti-Scl-70 μπορούν να ανιχνευθούν με διαφορετικές τεχνικές, όπως ενζυμική ανοσοδοκιμασία (ELISA/EIA), ανοσοδοκιμασία χημειοφωταύγειας, ανοσοαποτύπωση (immunoblot), γραμμική ανοσοδοκιμασία (line immunoassay), πολυπαραμετρικές ανοσοδοκιμασίες (multiplex assays) και, σε ειδικά πλαίσια, ανοσοδιάχυση (immunodiffusion). Οι μέθοδοι αυτές δεν είναι αναλυτικά ταυτόσημες και δεν παρουσιάζουν πάντοτε την ίδια ειδικότητα ή την ίδια συμπεριφορά σε χαμηλά θετικά δείγματα. ^{[4, 5]}

Σε πολλά εργαστήρια το anti-Scl-70 μετριέται μέσα σε ομάδα αυτοαντισωμάτων. Για παράδειγμα, ένα anti-ENA προφίλ μπορεί να περιλαμβάνει anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, anti-Sm, anti-U1-RNP, anti-Scl-70 και anti-Jo-1, ενώ ειδικότερο προφίλ συστηματικής σκλήρυνσης μπορεί να περιλαμβάνει anti-centromere, anti-RNA polymerase III, anti-PM/Scl, anti-fibrillarin ή άλλα αντισώματα. Το ακριβές περιεχόμενο διαφέρει ανάλογα με τον κατασκευαστή και το εργαστήριο.

Αυτό έχει πρακτική σημασία γιατί ένα αποτέλεσμα που αναγράφεται ως «θετικό» δεν πρέπει να διαβάζεται χωρίς να γνωρίζουμε ποια μέθοδος χρησιμοποιήθηκε και ποιο είναι το όριο θετικότητας της συγκεκριμένης μεθόδου. Ένα αποτέλεσμα 30 μονάδων, για παράδειγμα, δεν μπορεί να συγκριθεί αυτόματα με 30 μονάδες άλλου συστήματος. Οι μονάδες, τα αντιγόνα, η βαθμονόμηση και τα όρια αναφοράς μπορεί να διαφέρουν.

Η έμμεση ανοσοφθοριστική εξέταση ANA σε κύτταρα HEp-2 δεν είναι η ίδια εξέταση με το anti-Scl-70. Τα ANA λειτουργούν ως ευρύτερος έλεγχος αυτοαντισωμάτων και μπορούν να δείξουν πρότυπο φθορισμού που κατευθύνει προς συγκεκριμένη αντιγονική ειδικότητα. Η ειδική μέτρηση anti-Scl-70 επιβεβαιώνει την παρουσία αντισωμάτων έναντι της τοποϊσομεράσης I με αντιγονοειδική μέθοδο.

6Προετοιμασία: χρειάζεται νηστεία;

Για τη μεμονωμένη μέτρηση anti-Scl-70 συνήθως δεν απαιτείται νηστεία ούτε ειδική διατροφική προετοιμασία. Η αιμοληψία μπορεί συνήθως να πραγματοποιηθεί ανεξάρτητα από την ώρα του τελευταίου γεύματος, εφόσον δεν συνυπάρχουν άλλες εξετάσεις που απαιτούν διαφορετικές οδηγίες.

Στην πράξη, όμως, το anti-Scl-70 συχνά ζητείται μαζί με άλλες ανοσολογικές, αιματολογικές ή βιοχημικές εξετάσεις. Εάν στο ίδιο παραπεμπτικό περιλαμβάνονται εξετάσεις για τις οποίες έχει δοθεί οδηγία νηστείας, ακολουθείται η προετοιμασία που αντιστοιχεί στο σύνολο του εργαστηριακού ελέγχου.

Δεν υπάρχει λόγος ο ασθενής να διακόψει μόνος του φάρμακα ή συμπληρώματα πριν από την εξέταση. Η διακοπή θεραπείας χωρίς ιατρική οδηγία μπορεί να είναι επικίνδυνη και συνήθως δεν είναι απαραίτητη για να μετρηθεί το anti-Scl-70. Αν υπάρχει ειδικό ερώτημα για πιθανή αναλυτική παρεμβολή σε συγκεκριμένη μέθοδο, αυτό αξιολογείται από το εργαστήριο με βάση το χρησιμοποιούμενο σύστημα.

Είναι χρήσιμο να υπάρχει διαθέσιμο το προηγούμενο ανοσολογικό ιστορικό, ιδιαίτερα αν έχουν ήδη γίνει ANA, ENA ή παλαιότερη μέτρηση anti-Scl-70 σε άλλο εργαστήριο. Έτσι μπορεί να εκτιμηθεί αν τα αποτελέσματα είναι συγκρίσιμα, αν χρησιμοποιήθηκε διαφορετική μέθοδος και αν υπάρχει ουσιαστική αλλαγή ή απλώς διαφορετικός τρόπος αναφοράς.

7Ερμηνεία αποτελεσμάτων: τι σημαίνουν οι τιμές και τα όρια αναφοράς;

Το αποτέλεσμα μπορεί να αναφέρεται ως αρνητικό, οριακό ή θετικό, ενώ αρκετά συστήματα δίνουν και αριθμητική τιμή. Δεν υπάρχει όμως μία ενιαία διεθνής αριθμητική τιμή που να χρησιμοποιείται ως όριο θετικότητας σε όλες τις μεθόδους. Κάθε αναλυτικό σύστημα έχει δικές του μονάδες, βαθμονόμηση και τιμή αποκοπής (cut-off).

Για αυτό η πρώτη αρχή είναι απλή: η αριθμητική τιμή πρέπει να ερμηνεύεται με βάση τα όρια αναφοράς του συγκεκριμένου εργαστηρίου. Δεν είναι σωστό να συγκρίνεται μηχανικά ένα αποτέλεσμα από ELISA με ένα αποτέλεσμα από χημειοφωταύγεια ή ανοσοαποτύπωση, ούτε να θεωρείται ότι μεγαλύτερος αριθμός σημαίνει πάντα βαρύτερη νόσο.

Η δεύτερη αρχή είναι η προ της εξέτασης πιθανότητα νόσου. Ένα θετικό αποτέλεσμα σε άτομο με φαινόμενο Raynaud, σκληροδακτυλία, συμβατή τριχοειδοσκόπηση και θετικά ANA έχει υψηλή κλινική βαρύτητα. Αντίθετα, ένα χαμηλά θετικό anti-Scl-70 σε άτομο χωρίς Raynaud, χωρίς δερματικές αλλοιώσεις, με αρνητικά ANA και χωρίς κανένα άλλο στοιχείο συστηματικής σκλήρυνσης χρειάζεται μεγαλύτερη επιφύλαξη. ^[4]

Η τρίτη αρχή είναι ότι η εξέταση πρέπει να εντάσσεται στο συνολικό ανοσολογικό προφίλ. Τα ANA, το πρότυπο φθορισμού, τα anti-centromere, anti-RNA polymerase III και άλλα ειδικά αντισώματα μπορούν να αλλάξουν σημαντικά την ερμηνεία. Η συστηματική σκλήρυνση είναι ετερογενής νόσος και δεν υπάρχει ένα εργαστηριακό αποτέλεσμα που να περιγράφει από μόνο του ολόκληρη την κλινική εικόνα.

Τέλος, οι διακυμάνσεις της αριθμητικής τιμής δεν πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως οι διακυμάνσεις ενός δείκτη άμεσης φλεγμονώδους δραστηριότητας. Το anti-Scl-70 χρησιμοποιείται κυρίως ως ορολογικός δείκτης διάγνωσης και φαινοτυπικής διαστρωμάτωσης, όχι ως απλός καθημερινός δείκτης της έντασης της νόσου.

8Τι σημαίνει θετικό anti-Scl-70 στην πράξη;

Ένα θετικό anti-Scl-70 σημαίνει ότι η συγκεκριμένη εργαστηριακή μέθοδος ανίχνευσε αντισώματα έναντι της DNA τοποϊσομεράσης I. Σε έναν ασθενή με συμβατή κλινική εικόνα, το εύρημα ενισχύει σημαντικά την υποψία συστηματικής σκλήρυνσης και συμβάλλει στην ταξινόμηση της νόσου. ^[1]

Η σημασία του θετικού αποτελέσματος δεν είναι ίδια σε όλους. Σε άτομο με φαινόμενο Raynaud, πρησμένα δάκτυλα ή σκληροδακτυλία, παθολογικά τριχοειδή στην ονυχοφόρο πτυχή και θετικά ANA, το anti-Scl-70 ταιριάζει σε ένα συνεκτικό κλινικό και εργαστηριακό πρότυπο. Σε αυτή την περίπτωση η αξιολόγηση συνήθως στρέφεται όχι μόνο στην επιβεβαίωση της διάγνωσης αλλά και στην αναζήτηση πιθανής προσβολής εσωτερικών οργάνων.

Η σημαντικότερη κλινική συσχέτιση των anti-Scl-70 είναι με τη διάμεση πνευμονοπάθεια της συστηματικής σκλήρυνσης. Μεγάλες ανασκοπήσεις και νεότερες κατευθυντήριες οδηγίες αναγνωρίζουν τα anti-topoisomerase I ως παράγοντα που συνδέεται σταθερά με μεγαλύτερη πιθανότητα ILD και, σε ασθενείς με ήδη διαγνωσμένη SSc-ILD, με αυξημένο κίνδυνο δυσμενέστερης πνευμονικής πορείας. ^{[3, 8]}

Αυτό δεν σημαίνει ότι κάθε θετικός ασθενής έχει ή θα αναπτύξει σοβαρή πνευμονική ίνωση. Το αντίσωμα είναι δείκτης κινδύνου, όχι πρόβλεψη με βεβαιότητα. Η πραγματική κατάσταση των πνευμόνων αξιολογείται με κλινική εξέταση, αξονική τομογραφία θώρακος υψηλής ευκρίνειας και δοκιμασίες πνευμονικής λειτουργίας όπου ενδείκνυνται.

Επίσης, ένα θετικό anti-Scl-70 δεν μας λέει από μόνο του πόσο εκτεταμένη είναι η δερματική νόσος, αν υπάρχει καρδιακή ή νεφρική συμμετοχή ή πόσο γρήγορα θα εξελιχθεί η νόσος. Για αυτό μετά από ένα πραγματικά θετικό και κλινικά συμβατό αποτέλεσμα χρειάζεται συνολική ρευματολογική αξιολόγηση και οργανωμένος έλεγχος ανά όργανο.

9Αρνητικό anti-Scl-70: αποκλείει τη συστηματική σκλήρυνση;

Όχι. Ένα αρνητικό anti-Scl-70 δεν αποκλείει τη συστηματική σκλήρυνση. Η νόσος χαρακτηρίζεται από διαφορετικά αυτοαντισωματικά προφίλ και μόνο ένα μέρος των ασθενών έχει αντισώματα έναντι τοποϊσομεράσης I. Η συχνότητα που αναφέρεται στις μελέτες μεταβάλλεται ανάλογα με τον πληθυσμό, την εθνικότητα και τη μέθοδο μέτρησης. ^{[7, 8]}

Άλλοι ασθενείς μπορεί να έχουν αντικεντρομεριδιακά αντισώματα, anti-RNA polymerase III ή σπανιότερα αυτοαντισώματα όπως anti-Th/To, anti-U3 RNP/fibrillarin, anti-PM/Scl ή άλλα. Υπάρχει επίσης μικρό ποσοστό ασθενών με συστηματική σκλήρυνση στους οποίους δεν ανιχνεύεται ένα από τα κλασικά ειδικά αντισώματα.

Για αυτό, όταν η κλινική εικόνα είναι ύποπτη, η διερεύνηση δεν πρέπει να σταματά επειδή το anti-Scl-70 είναι αρνητικό. Το φαινόμενο Raynaud, η σκληροδακτυλία, τα δακτυλικά έλκη, οι τηλαγγειεκτασίες, η τριχοειδοσκόπηση, τα ANA και η πιθανή οργανοπροσβολή παραμένουν ουσιαστικά στοιχεία.

Ένα αρνητικό αποτέλεσμα έχει μεγαλύτερη καθησυχαστική αξία όταν και η κλινική πιθανότητα είναι χαμηλή. Αντίθετα, σε ασθενή με πολύ χαρακτηριστική εικόνα, το αρνητικό anti-Scl-70 απλώς δείχνει ότι δεν ανιχνεύτηκε αυτός ο συγκεκριμένος ορολογικός δείκτης και ότι πρέπει να αξιολογηθούν οι υπόλοιπες πιθανές ειδικότητες.

Αξίζει επίσης να θυμόμαστε ότι η διάγνωση της συστηματικής σκλήρυνσης είναι κλινικοεργαστηριακή. Τα αυτοαντισώματα είναι πολύ χρήσιμα, αλλά δεν αντικαθιστούν την ιατρική εξέταση ούτε τον έλεγχο των οργάνων όταν υπάρχουν ενδείξεις.

10Ψευδώς θετικά, οριακά αποτελέσματα και πότε χρειάζεται επιβεβαίωση

Η ενότητα αυτή είναι ιδιαίτερα σημαντική γιατί ένα anti-Scl-70 μπορεί να εμφανιστεί ως θετικό χωρίς να υπάρχει τελικά συστηματική σκλήρυνση, ιδίως όταν χρησιμοποιούνται ορισμένες εμπορικές μέθοδοι σε άτομα με χαμηλή προ της εξέτασης πιθανότητα νόσου. Αυτό δεν σημαίνει ότι όλες οι σύγχρονες μέθοδοι είναι αναξιόπιστες. Σημαίνει ότι η αναλυτική πλατφόρμα και το κλινικό πλαίσιο έχουν σημασία.

Σε μελέτη από εξειδικευμένο κέντρο συστηματικής σκλήρυνσης, ασθενείς που είχαν παραπεμφθεί λόγω προηγούμενου θετικού anti-Scl-70 αλλά δεν πληρούσαν κριτήρια για SSc επανελέγχθηκαν με ανοσοδιάχυση. Η μεγάλη πλειονότητα δεν επιβεβαιώθηκε με αυτή τη μέθοδο. Πολλοί από αυτούς δεν είχαν Raynaud, είχαν αρνητικά ANA με έμμεσο ανοσοφθορισμό και παρουσίαζαν ελάχιστα ή καθόλου κλινικά στοιχεία συστηματικής σκλήρυνσης. ^[4]

Παρόμοιο ζήτημα έχει περιγραφεί σε συγκρίσεις πολυπαραμετρικών ανοσοδοκιμασιών, ELISA και ανοσοδιάχυσης, όπου η θετική προγνωστική αξία άλλαζε ανάλογα με το αν το αποτέλεσμα επιβεβαιωνόταν με δεύτερη μέθοδο. ^[5]

Ιδιαίτερη προσοχή χρειάζεται όταν το αποτέλεσμα είναι οριακό ή χαμηλά θετικό και ταυτόχρονα:

• δεν υπάρχει φαινόμενο Raynaud,
• δεν υπάρχουν πρησμένα ή σκληρά δάκτυλα,
• η τριχοειδοσκόπηση δεν είναι ύποπτη,
• τα ANA με έμμεσο ανοσοφθορισμό είναι αρνητικά,
• το anti-Scl-70 βρέθηκε τυχαία μέσα σε ευρύ πολυπαραμετρικό πάνελ,
• ή το αποτέλεσμα δεν ταιριάζει καθόλου με την κλινική εικόνα.

Σε τέτοια περίπτωση ο θεράπων ιατρός μπορεί να ζητήσει επανέλεγχο ή επιβεβαίωση με διαφορετική, κατάλληλα επικυρωμένη μέθοδο, εφόσον αυτό είναι διαθέσιμο και κλινικά χρήσιμο. Δεν υπάρχει μία μοναδική επιβεβαιωτική τεχνική που να είναι διαθέσιμη σε όλα τα εργαστήρια, γι’ αυτό η επιλογή εξαρτάται από το συγκεκριμένο αναλυτικό περιβάλλον.

Αντίθετα, ένα σαφώς θετικό αποτέλεσμα που συμφωνεί με χαρακτηριστική κλινική εικόνα και συμβατά ANA έχει διαφορετική διαγνωστική βαρύτητα. Το βασικό λάθος είναι να μετατρέπεται οποιοδήποτε «θετικό» anti-Scl-70 σε αυτόματη διάγνωση χωρίς να λαμβάνονται υπόψη η μέθοδος και η πιθανότητα νόσου πριν από την εξέταση.

11Anti-Scl-70, αντικεντρομεριδιακά αντισώματα και anti-RNA polymerase III

Τα anti-Scl-70, τα αντικεντρομεριδιακά αντισώματα (anti-centromere) και τα anti-RNA polymerase III αποτελούν τα τρία κλασικά ειδικά αυτοαντισωματικά συστήματα που περιλαμβάνονται στα κριτήρια ACR/EULAR για τη συστηματική σκλήρυνση. Δεν είναι εναλλάξιμα και δεν μεταφέρουν ακριβώς τις ίδιες κλινικές πληροφορίες. ^{[1, 8]}

Τα anti-Scl-70 συνδέονται συχνότερα με διάχυτη δερματική μορφή και με αυξημένη πιθανότητα διάμεσης πνευμονοπάθειας. Τα αντικεντρομεριδιακά αντισώματα εμφανίζονται συχνότερα σε ασθενείς με περιορισμένη δερματική μορφή και συνδέονται με διαφορετικό αγγειακό και καρδιοπνευμονικό προφίλ. Τα anti-RNA polymerase III συνδέονται με διάχυτη δερματική νόσο, συχνά με ταχύτερη εξέλιξη της δερματικής πάχυνσης, και έχουν ιδιαίτερη σχέση με τον κίνδυνο σκληροδερμικής νεφρικής κρίσης. ^{[2, 8]}

Οι συσχετίσεις αυτές είναι σημαντικές για τη διαστρωμάτωση του κινδύνου, αλλά δεν είναι απόλυτοι κανόνες. Ένας ασθενής με anti-Scl-70 δεν είναι βέβαιο ότι θα αναπτύξει ILD, όπως ένας ασθενής με αντικεντρομεριδιακά αντισώματα δεν αποκλείεται να εμφανίσει πνευμονική συμμετοχή. Ο ορολογικός τύπος βοηθά να οργανωθεί η προσοχή του κλινικού ιατρού, δεν αντικαθιστά την πραγματική αξιολόγηση του ασθενούς.

Η επιλογή των αντισωμάτων δεν πρέπει να γίνεται ως «όλα σε όλους». Συνήθως καθοδηγείται από τα ANA, το κλινικό ερώτημα και τον πιθανό φαινότυπο. Ένας καλά οργανωμένος ανοσολογικός έλεγχος μειώνει τόσο τον κίνδυνο να χαθεί σημαντικό εύρημα όσο και τον κίνδυνο να δημιουργηθούν τυχαία, δύσκολα ερμηνεύσιμα θετικά αποτελέσματα.

12ANA, πρότυπο AC-29 και κριτήρια ACR/EULAR

Τα αντιπυρηνικά αντισώματα (ANA) εξετάζονται συχνά με έμμεσο ανοσοφθορισμό σε κύτταρα HEp-2. Η μέθοδος αυτή δεν δίνει μόνο θετικό ή αρνητικό αποτέλεσμα αλλά και πρότυπο φθορισμού, το οποίο μπορεί να προσφέρει χρήσιμες πληροφορίες για την πιθανή αντιγονική ειδικότητα.

Για τα αντισώματα έναντι τοποϊσομεράσης I, το International Consensus on ANA Patterns (ICAP) έχει περιγράψει το AC-29 – Topo I-like pattern. Πρόκειται για σύνθετο πρότυπο που μπορεί να εμφανίζει πυρηνικό λεπτό στικτό φθορισμό μαζί με χαρακτηριστική χρώση στη συμπυκνωμένη χρωματίνη μιτωτικών κυττάρων και σε περιοχές που σχετίζονται με τους πυρηνίσκους. Όταν αναγνωρίζεται και υπάρχει κλινική υποψία συστηματικής σκλήρυνσης, συνιστάται ειδικός έλεγχος για anti-topoisomerase I. ^[6]

Το πρότυπο AC-29 δεν αντικαθιστά την ειδική μέτρηση anti-Scl-70. Η μορφολογία στον έμμεσο ανοσοφθορισμό μπορεί να επηρεάζεται από το υπόστρωμα, το αντιδραστήριο και την εμπειρία του παρατηρητή, ενώ σε ορισμένα δείγματα η εικόνα μπορεί να μην είναι τυπική. Για αυτό ο εργαστηριακός αλγόριθμος βασίζεται στον συνδυασμό ANA και αντιγονοειδικής επιβεβαίωσης.

Τα anti-Scl-70 έχουν επίσης θέση στα κριτήρια ταξινόμησης ACR/EULAR 2013. Τα κριτήρια αυτά χρησιμοποιούν σύστημα βαθμολόγησης. Η πάχυνση του δέρματος των δακτύλων που εκτείνεται εγγύτερα από τις μετακαρπιοφαλαγγικές αρθρώσεις αρκεί από μόνη της για την ταξινόμηση. Όταν αυτό δεν υπάρχει, βαθμολογούνται άλλες κατηγορίες: πρησμένα δάκτυλα ή σκληροδακτυλία, βλάβες στα ακροδάκτυλα, τηλαγγειεκτασίες, παθολογικά τριχοειδή ονυχοφόρου πτυχής, πνευμονική αρτηριακή υπέρταση ή διάμεση πνευμονοπάθεια, φαινόμενο Raynaud και ειδικά αυτοαντισώματα συστηματικής σκλήρυνσης. Συνολική βαθμολογία 9 ή περισσότερων ταξινομεί τον ασθενή ως SSc στο συγκεκριμένο σύστημα. ^[1]

Στην κατηγορία των ειδικών αυτοαντισωμάτων περιλαμβάνονται τα anti-Scl-70, τα anti-centromere και τα anti-RNA polymerase III. Η παρουσία οποιουδήποτε από αυτά δίνει βαθμούς στο σύστημα, αλλά τα κριτήρια είναι κριτήρια ταξινόμησης και όχι υποκατάστατο της κλινικής διάγνωσης. Ένας ρευματολόγος μπορεί να θεωρήσει έναν ασθενή ότι βρίσκεται σε πολύ πρώιμη ή εξελισσόμενη φάση ακόμη και όταν δεν έχει ακόμη συγκεντρώσει το απαιτούμενο άθροισμα.

13Διάμεση πνευμονοπάθεια και έλεγχος πνευμόνων, καρδιάς, νεφρών και άλλων οργάνων

Η συστηματική σκλήρυνση μπορεί να προσβάλει πολλά όργανα, αλλά για το anti-Scl-70 η σημαντικότερη συσχέτιση αφορά τους πνεύμονες. Η παρουσία anti-topoisomerase I έχει συνδεθεί επανειλημμένα με αυξημένο κίνδυνο διάμεσης πνευμονοπάθειας (ILD). Οι νεότερες κατευθυντήριες οδηγίες ERS/EULAR για τις διάμεσες πνευμονοπάθειες των νοσημάτων του συνδετικού ιστού συστήνουν έλεγχο όλων των ασθενών με συστηματική σκλήρυνση για ILD με αξονική τομογραφία θώρακος υψηλής ευκρίνειας (HRCT) και τονίζουν ότι οι δοκιμασίες πνευμονικής λειτουργίας δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ως υποκατάστατο της HRCT για τον αρχικό έλεγχο. ^[3]

Οι δοκιμασίες πνευμονικής λειτουργίας παραμένουν εξαιρετικά σημαντικές για την αρχική αξιολόγηση και την παρακολούθηση. Συνήθως περιλαμβάνουν τη βίαιη ζωτική χωρητικότητα (FVC) και την ικανότητα διάχυσης του μονοξειδίου του άνθρακα (DLCO). Η εξέλιξή τους με τον χρόνο βοηθά στην εκτίμηση πιθανής επιδείνωσης, πάντοτε σε συνδυασμό με τα συμπτώματα και την απεικόνιση.

Η καρδιά και η πνευμονική κυκλοφορία επίσης χρειάζονται συστηματική προσοχή στη συστηματική σκλήρυνση. Ανάλογα με την κλινική εικόνα μπορεί να χρησιμοποιούνται ηλεκτροκαρδιογράφημα, υπερηχοκαρδιογράφημα και άλλες εξετάσεις για την αξιολόγηση καρδιακής συμμετοχής ή πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης. Η δύσπνοια σε έναν ασθενή με SSc δεν πρέπει να αποδίδεται αυτόματα σε ILD, γιατί μπορεί να υπάρχουν περισσότερες από μία αιτίες.

Οι νεφροί και η αρτηριακή πίεση παρακολουθούνται επίσης. Η σκληροδερμική νεφρική κρίση συνδέεται ιδιαίτερα με anti-RNA polymerase III και όχι ειδικά με anti-Scl-70, αλλά κάθε ασθενής με συστηματική σκλήρυνση χρειάζεται κατάλληλη παρακολούθηση της πίεσης και της νεφρικής λειτουργίας σύμφωνα με το συνολικό του προφίλ. ^[2]

Το γαστρεντερικό αποτελεί άλλο συχνό πεδίο συμμετοχής. Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, δυσφαγία, διαταραχές κινητικότητας, φούσκωμα, διάρροια ή δυσκοιλιότητα μπορεί να απαιτούν ξεχωριστή αξιολόγηση. Η συστηματική σκλήρυνση είναι πολυσυστηματική νόσος, επομένως η σωστή παρακολούθηση συχνά χρειάζεται συνεργασία ρευματολόγου με πνευμονολόγο, καρδιολόγο, γαστρεντερολόγο και άλλες ειδικότητες.

Το σημαντικό είναι να μη γίνεται ένα λογικό άλμα από το «anti-Scl-70 θετικό» στο «υπάρχει ήδη οργανική βλάβη». Το αντίσωμα βοηθά να αναγνωριστεί ο κίνδυνος και να οργανωθεί ο έλεγχος. Η πραγματική παρουσία και βαρύτητα της οργανοπροσβολής τεκμηριώνεται με τις κατάλληλες κλινικές, λειτουργικές και απεικονιστικές εξετάσεις.

14Ποιες άλλες εξετάσεις γίνονται μαζί με το anti-Scl-70;

Το anti-Scl-70 σπάνια πρέπει να αντιμετωπίζεται ως μεμονωμένο εργαστηριακό αποτέλεσμα. Η επιλογή των συνοδευτικών εξετάσεων εξαρτάται από το κλινικό ερώτημα, αλλά συχνά ξεκινά με τα αντιπυρηνικά αντισώματα (ANA) με έμμεσο ανοσοφθορισμό σε HEp-2. Τα ANA δίνουν τόσο τίτλο όσο και πρότυπο φθορισμού και βοηθούν να καθοριστεί ποια ειδικότερα αυτοαντισώματα έχουν νόημα.

Στη συνέχεια μπορεί να ζητηθούν αντικεντρομεριδιακά αντισώματα, anti-RNA polymerase III, anti-ENA, anti-U1-RNP, anti-PM/Scl, anti-fibrillarin ή άλλα αντισώματα, ανάλογα με το αν υπάρχει υποψία συστηματικής σκλήρυνσης, συνδρόμου επικάλυψης ή άλλου νοσήματος του συνδετικού ιστού.

Παράλληλα, ένας βασικός εργαστηριακός έλεγχος μπορεί να περιλαμβάνει γενική αίματος, ΤΚΕ, CRP, ουρία, κρεατινίνη, ηλεκτρολύτες, ηπατικά ένζυμα, λευκωματίνη και γενική ούρων. Οι εξετάσεις αυτές δεν διαγιγνώσκουν τη συστηματική σκλήρυνση, αλλά βοηθούν στην εκτίμηση της γενικής κατάστασης, στην αναζήτηση συμμετοχής οργάνων και στη δημιουργία μιας αρχικής γραμμής αναφοράς.

Σε ασθενή με δύσπνοια ή επιβεβαιωμένη SSc μπορεί να χρειαστούν επιπλέον δοκιμασίες πνευμονικής λειτουργίας, HRCT, υπερηχοκαρδιογράφημα και άλλες εξετάσεις. Σε ορισμένους ασθενείς μπορεί να χρησιμοποιηθούν καρδιακοί βιοδείκτες ή εξειδικευμένος καρδιοπνευμονικός έλεγχος, αλλά αυτά δεν αποτελούν αυτοματοποιημένο «πακέτο» που εφαρμόζεται με τον ίδιο τρόπο σε όλους.

Η τριχοειδοσκόπηση ονυχοφόρου πτυχής δεν είναι εξέταση αίματος, αλλά έχει ξεχωριστή αξία στη διερεύνηση φαινομένου Raynaud και πρώιμης συστηματικής σκλήρυνσης. Όταν συνδυάζονται παθολογική τριχοειδοσκόπηση, ειδικά αυτοαντισώματα και συμβατά συμπτώματα, η συνολική διαγνωστική εικόνα γίνεται πολύ πιο ισχυρή.

Ο καλύτερος έλεγχος δεν είναι ο μεγαλύτερος αριθμός εξετάσεων. Είναι ο στοχευμένος έλεγχος που απαντά σε συγκεκριμένο κλινικό ερώτημα και μειώνει τα τυχαία, δύσκολα ερμηνεύσιμα αποτελέσματα. Για μια οργανωμένη επισκόπηση των σχετικών εξετάσεων μπορείτε να δείτε τον οδηγό Αυτοάνοσα Νοσήματα & Εξετάσεις Αίματος και τη σελίδα Ανοσολογικές Εξετάσεις.

15Παρακολούθηση: χρειάζεται να επαναλαμβάνεται συχνά το anti-Scl-70;

Ένα συχνό ερώτημα μετά από θετικό αποτέλεσμα είναι αν το anti-Scl-70 πρέπει να επαναλαμβάνεται σε τακτά χρονικά διαστήματα. Στις περισσότερες περιπτώσεις η απάντηση είναι ότι δεν χρησιμοποιείται ως απλός δείκτης δραστηριότητας της νόσου, όπως θα χρησιμοποιούνταν ένας δείκτης που ανεβαίνει και πέφτει άμεσα ανάλογα με τη φλεγμονώδη δραστηριότητα.

Αφού έχει επιβεβαιωθεί ο ορολογικός φαινότυπος, η παρακολούθηση της συστηματικής σκλήρυνσης βασίζεται περισσότερο στο πώς είναι ο ασθενής και πώς λειτουργούν τα όργανά του. Αυτό σημαίνει αξιολόγηση συμπτωμάτων, δέρματος και αγγειακών εκδηλώσεων, έλεγχο πνευμονικής λειτουργίας, καρδιοπνευμονική αξιολόγηση, αρτηριακή πίεση, νεφρική λειτουργία και απεικόνιση όταν ενδείκνυται.

Επανάληψη του anti-Scl-70 μπορεί να έχει νόημα όταν το αρχικό αποτέλεσμα ήταν οριακό, χαμηλά θετικό ή απροσδόκητο, όταν υπάρχει αμφιβολία για τη μέθοδο ή όταν ο θεράπων ιατρός θέλει να επιβεβαιώσει την αντιγονική ειδικότητα με διαφορετική τεχνική. Σε αυτή την περίπτωση ο στόχος της επανάληψης είναι κυρίως η διαγνωστική επιβεβαίωση, όχι η μέτρηση της «έντασης» της νόσου.

Επίσης, αν ένας ασθενής έχει ήδη γνωστό θετικό anti-Scl-70 και μετακινηθεί σε άλλο εργαστήριο, μια διαφορετική αριθμητική τιμή δεν πρέπει να θεωρηθεί αυτόματα πραγματική βιολογική μεταβολή. Πρέπει πρώτα να εξεταστεί αν χρησιμοποιήθηκε διαφορετικό αναλυτικό σύστημα, διαφορετικές μονάδες ή διαφορετικό όριο αναφοράς.

Στη συστηματική σκλήρυνση η ουσιαστική παρακολούθηση είναι κυρίως οργανοκεντρική. Για τον ασθενή με anti-Scl-70 αυτό σημαίνει ιδιαίτερη προσοχή στους πνεύμονες, αλλά χωρίς να παραμελούνται η καρδιά, η αγγειακή κατάσταση, οι νεφροί, το γαστρεντερικό και το δέρμα.

16Συχνές Ερωτήσεις

17Τι να θυμάστε