D-Dimer: Μονάδες FEU και DDU, Μετατροπές και Εργαστηριακή Αναφορά

1Τι καλύπτει αυτός ο οδηγός

Το αποτέλεσμα των D-Dimer μπορεί να αναγραφεί με πολλούς διαφορετικούς τρόπους: ως 0,45 mg/L FEU, 450 μg/L FEU, 450 ng/mL FEU, 225 ng/mL DDU ή με άλλη μονάδα που έχει επιλέξει ο κατασκευαστής της μεθόδου. Οι αριθμοί αυτοί δεν μπορούν να ερμηνευθούν χωρίς να γνωρίζουμε ταυτόχρονα τη μονάδα συγκέντρωσης, το αν η μέτρηση εκφράζεται σε FEU ή DDU, το cut-off της συγκεκριμένης μεθόδου και το κλινικό πλαίσιο στο οποίο ζητήθηκε η εξέταση.

Ο παρών οδηγός επικεντρώνεται αποκλειστικά στην εργαστηριακή πλευρά της εξέτασης: στην ορθή ανάγνωση της αναφοράς, στις μετατροπές μονάδων, στις διαφορές των αναλυτικών μεθόδων, στο ηλικιακά προσαρμοσμένο όριο και στα συχνότερα προαναλυτικά και μεταναλυτικά λάθη.

2Πώς διαβάζεται ένα αποτέλεσμα D-Dimer

Για να αξιολογηθεί σωστά μια εργαστηριακή αναφορά, πρέπει να διαβαστούν τουλάχιστον πέντε διαφορετικά στοιχεία και όχι μόνο ο αριθμός που εμφανίζεται με έντονη γραφή.

Μια αναφορά που γράφει απλώς «D-Dimer: 0,8» χωρίς μονάδα, χωρίς FEU/DDU και χωρίς όριο απόφασης είναι ανεπαρκής για ασφαλή ερμηνεία. Η ίδια αριθμητική τιμή μπορεί να έχει εντελώς διαφορετική σημασία ανάλογα με τον τρόπο έκφρασής της.

3Τι σημαίνουν FEU και DDU

Οι όροι FEU και DDU περιγράφουν δύο διαφορετικούς τρόπους βαθμονόμησης και έκφρασης του ίδιου γενικού εργαστηριακού δείκτη.

FEU – Fibrinogen Equivalent Units

Στην έκφραση FEU, το αποτέλεσμα συσχετίζεται με την ποσότητα ινωδογόνου από την οποία θα μπορούσαν να προκύψουν τα προϊόντα αποδόμησης ινώδους που ανιχνεύει η μέθοδος. Πολλοί από τους ευρέως χρησιμοποιούμενους ποσοτικούς αναλυτές αναφέρουν τα αποτελέσματα σε FEU.

DDU – D-Dimer Units

Στην έκφραση DDU, το αποτέλεσμα βασίζεται στη μάζα των ίδιων των αντιγονικών προϊόντων D-Dimer που αναγνωρίζονται από τα αντισώματα της μεθόδου.

Για την ίδια περίπου ποσότητα προϊόντων αποδόμησης ινώδους, η αριθμητική τιμή σε FEU είναι συνήθως περίπου διπλάσια από την τιμή σε DDU.

Η σχέση αυτή είναι χρήσιμη για εκπαιδευτική κατανόηση και για έναν πρώτο έλεγχο της τάξης μεγέθους. Δεν πρέπει, όμως, να χρησιμοποιείται ως απόλυτη εργαστηριακή εξίσωση για να αντικαθίσταται το cut-off του κατασκευαστή ή η επικύρωση της συγκεκριμένης μεθόδου.

4Μονάδες συγκέντρωσης και μετατροπές

Εκτός από τη διαφορά FEU/DDU, υπάρχουν διαφορετικοί τρόποι έκφρασης της συγκέντρωσης. Οι συχνότεροι είναι ng/mL, μg/L, mg/L και μg/mL.

Η ισότητα μεταξύ ng/mL και μg/L είναι ιδιαίτερα χρήσιμη, επειδή αλλάζει μόνο η ονομασία της μονάδας και όχι ο αριθμός. Αντίθετα, κατά τη μετατροπή από mg/L σε μg/L ή ng/mL, ο αριθμός πολλαπλασιάζεται επί 1000.

Παραδείγματα απλής μετατροπής

• 0,50 mg/L FEU = 500 μg/L FEU = 500 ng/mL FEU.
• 0,75 mg/L FEU = 750 μg/L FEU = 750 ng/mL FEU.
• 1,20 mg/L FEU = 1200 μg/L FEU = 1200 ng/mL FEU.
• 250 ng/mL DDU = 250 μg/L DDU = 0,25 mg/L DDU.

Οι παραπάνω μετατροπές αφορούν μόνο το πρόθεμα της μονάδας. Δεν μετατρέπουν αυτόματα FEU σε DDU. Για τη μετατροπή FEU/DDU απαιτείται ξεχωριστά η κατά προσέγγιση αναλογία δύο προς ένα.

5Πίνακας ισοδύναμων τιμών

Η στήλη DDU είναι ενδεικτική. Για την πραγματική κατάταξη ενός αποτελέσματος ως αρνητικού ή θετικού χρησιμοποιείται το cut-off που έχει επικυρωθεί για το συγκεκριμένο αντιδραστήριο, τον συγκεκριμένο αναλυτή και το επιλεγμένο κλινικό πρωτόκολλο.

6Cut-off και όριο αναφοράς: δεν είναι ακριβώς το ίδιο

Στα D-Dimer χρησιμοποιείται συχνά ο όρος διαγνωστικό cut-off ή όριο απόφασης αντί για το κλασικό «φυσιολογικό εύρος». Η διαφορά είναι ουσιαστική.

Ένα όριο αναφοράς περιγράφει συνήθως την κατανομή μιας εξέτασης σε έναν υγιή πληθυσμό. Το cut-off των D-Dimer έχει σχεδιαστεί κυρίως για να χρησιμοποιείται μέσα σε επικυρωμένη στρατηγική αποκλεισμού φλεβικής θρομβοεμβολής.

Για πολλές μεθόδους που αναφέρουν σε FEU, το συμβατικό cut-off είναι:

Αυτό δεν σημαίνει ότι κάθε αποτέλεσμα κάτω από 500 αποκλείει θρόμβωση σε οποιονδήποτε ασθενή. Επίσης, δεν σημαίνει ότι κάθε αποτέλεσμα πάνω από 500 αποδεικνύει θρόμβωση. Η χρησιμότητα του ορίου εξαρτάται από:

• την προ-δοκιμαστική κλινική πιθανότητα,
• την ευαισθησία της μεθόδου,
• το αν πρόκειται για εξωτερικό ή νοσηλευόμενο ασθενή,
• την ηλικία και το επιλεγμένο πρωτόκολλο,
• την έναρξη αντιπηκτικής αγωγής,
• τον χρόνο που έχει περάσει από την εμφάνιση των συμπτωμάτων.

7Ηλικιακά προσαρμοσμένο όριο μετά τα 50 έτη

Τα D-Dimer εμφανίζουν συχνότερα αυξημένες τιμές με την πρόοδο της ηλικίας. Η εφαρμογή του σταθερού ορίου των 500 μg/L FEU σε όλους τους ηλικιωμένους οδηγεί σε μεγάλο αριθμό θετικών αποτελεσμάτων που δεν οφείλονται σε οξεία φλεβική θρομβοεμβολή.

Σε εξωτερικούς ασθενείς άνω των 50 ετών, με μη υψηλή κλινική πιθανότητα και κατάλληλη ποσοτική μέθοδο FEU, μπορεί να χρησιμοποιηθεί:

Σε μέθοδο που αναφέρει σε DDU, το κατά προσέγγιση μαθηματικό ισοδύναμο είναι ηλικία × 5 ng/mL DDU. Η εφαρμογή του, όμως, δεν πρέπει να γίνεται με απλή αριθμητική μετατροπή, εκτός αν έχει επικυρωθεί για το συγκεκριμένο DDU assay και το χρησιμοποιούμενο διαγνωστικό μονοπάτι.

8YEARS και άλλα κλινικά προσαρμοσμένα όρια

Ορισμένες διαγνωστικές στρατηγικές χρησιμοποιούν διαφορετικό cut-off ανάλογα με προκαθορισμένα κλινικά κριτήρια. Χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι ο αλγόριθμος YEARS.

Τα όρια αυτά δεν μπορούν να επιλεγούν εξετάζοντας μόνο το αποτέλεσμα. Για παράδειγμα, ένα D-Dimer 820 μg/L FEU μπορεί να θεωρηθεί κάτω από το όριο σε ένα συγκεκριμένο YEARS σενάριο και πάνω από το όριο σε άλλο ασθενή με διαφορετικά κλινικά κριτήρια.

Το ίδιο ισχύει για άλλες στρατηγικές, όπως PEGeD και pregnancy-adapted YEARS. Το εργαστήριο μπορεί να υποστηρίζει την εφαρμογή τους με σαφή αναφορά μονάδων και με επικυρωμένα πληροφοριακά σχόλια, αλλά δεν μπορεί να υποκαταστήσει την κλινική βαθμολόγηση.

9Γιατί διαφέρουν οι αναλυτές και οι μέθοδοι

Τα D-Dimer δεν αποτελούν ένα απολύτως ομοιογενές μόριο. Στο πλάσμα κυκλοφορεί ένα σύνολο προϊόντων αποδόμησης σταθεροποιημένου ινώδους διαφορετικού μεγέθους και σύνθεσης. Κάθε εμπορική μέθοδος χρησιμοποιεί διαφορετικά μονοκλωνικά αντισώματα, βαθμονομητές και αναλυτική αρχιτεκτονική.

Οι συχνότερες τεχνολογίες περιλαμβάνουν:

• ποσοτικές ανοσοθολοσιμετρικές μεθόδους latex,
• ανοσοενζυμικές μεθόδους υψηλής ευαισθησίας,
• φθορίζουσες ανοσομετρήσεις,
• ποσοτικές point-of-care μεθόδους,
• παλαιότερες ποιοτικές ή ημιποσοτικές δοκιμασίες.

Δύο αναλυτές μπορεί να δώσουν διαφορετική αριθμητική τιμή στο ίδιο δείγμα, ακόμη και αν και οι δύο αναφέρουν το αποτέλεσμα ως FEU. Η διαφορά δεν οφείλεται απαραίτητα σε σφάλμα. Μπορεί να προκύπτει από διαφορετική αντιγονική αναγνώριση, βαθμονόμηση, αναλυτική ευαισθησία ή διαφορετικό τρόπο μετατροπής του σήματος σε μονάδες.

10Μπορούν να συγκριθούν δύο αποτελέσματα από διαφορετικά εργαστήρια;

Η απευθείας σύγκριση απαιτεί προσοχή. Πριν θεωρηθεί ότι το D-Dimer αυξήθηκε ή μειώθηκε, πρέπει να ελεγχθούν:

• αν χρησιμοποιήθηκε ο ίδιος αναλυτής ή η ίδια οικογένεια αντιδραστηρίων,
• αν και τα δύο αποτελέσματα αναφέρονται σε FEU ή και τα δύο σε DDU,
• αν οι μονάδες συγκέντρωσης είναι ίδιες,
• αν εφαρμόζεται το ίδιο cut-off,
• αν τα δείγματα λήφθηκαν σε παρόμοιο κλινικό και θεραπευτικό χρονικό σημείο.

Παράδειγμα λανθασμένης σύγκρισης

Ένα αποτέλεσμα 0,42 mg/L FEU και ένα αποτέλεσμα 0,30 mg/L DDU δεν δείχνουν απαραίτητα πτώση. Τα 0,30 mg/L DDU αντιστοιχούν κατά προσέγγιση σε 0,60 mg/L FEU, επομένως η δεύτερη τιμή μπορεί αριθμητικά να είναι υψηλότερη όταν εκφραστεί στην ίδια κλίμακα.

Παρακολούθηση διαδοχικών τιμών

Όταν υπάρχει συγκεκριμένη ιατρική ένδειξη για επαναλαμβανόμενες μετρήσεις, είναι προτιμότερο οι εξετάσεις να πραγματοποιούνται με την ίδια μέθοδο. Ακόμη και τότε, η μεταβολή δεν πρέπει να αξιολογείται απομονωμένα από την πορεία του ασθενούς και τις υπόλοιπες εξετάσεις.

11Δείγμα και σωληνάριο αιμοληψίας

Η συνήθης εργαστηριακή μέτρηση D-Dimer πραγματοποιείται σε πλάσμα που έχει συλλεχθεί σε σωληνάριο κιτρικού νατρίου 3,2%. Το κιτρικό δεσμεύει αναστρέψιμα το ασβέστιο και χρησιμοποιείται ευρέως στις εξετάσεις αιμόστασης.

Η τυπική αναλογία είναι περίπου:

Για να διατηρηθεί η σωστή αναλογία, το σωληνάριο πρέπει να γεμίσει έως την προβλεπόμενη ένδειξη. Σημαντική υποπλήρωση αυξάνει αναλογικά την ποσότητα κιτρικού σε σχέση με το πλάσμα και μπορεί να καταστήσει το δείγμα ακατάλληλο, ανάλογα με τη μέθοδο και τα κριτήρια αποδοχής του εργαστηρίου.

Μετά την αιμοληψία απαιτείται ήπια ανάδευση με αναστροφές του σωληναρίου. Έντονη ανακίνηση μπορεί να προκαλέσει αιμόλυση, ενώ η ανεπαρκής ανάδευση μπορεί να επιτρέψει τον σχηματισμό μικρών θρόμβων.

Αιμοληψία από φλεβική γραμμή

Η λήψη από φλεβικό καθετήρα ή γραμμή που χρησιμοποιείται για έγχυση απαιτεί ειδική διαδικασία, ώστε να αποφευχθεί αραίωση ή επιμόλυνση του δείγματος. Όπου είναι εφικτό, προτιμάται νέα περιφερική φλεβοκέντηση.

Υψηλός αιματοκρίτης

Σε πολύ υψηλό αιματοκρίτη, συνήθως πάνω από 55%, μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της ποσότητας κιτρικού σύμφωνα με τη διαδικασία του εργαστηρίου. Η επίδραση και η ανάγκη προσαρμογής πρέπει να αξιολογούνται βάσει των οδηγιών της συγκεκριμένης μεθόδου.

12Προαναλυτικά σφάλματα και ακατάλληλο δείγμα

Το προαναλυτικό στάδιο περιλαμβάνει όλα όσα συμβαίνουν πριν από την πραγματική μέτρηση στον αναλυτή. Στις εξετάσεις αιμόστασης αποτελεί σημαντική πηγή εργαστηριακών αποκλίσεων.

Οι επιτρεπόμενοι χρόνοι παραμονής του ολικού αίματος, η θερμοκρασία μεταφοράς, η φυγοκέντρηση και η σταθερότητα του πλάσματος δεν είναι απολύτως ίδιοι για όλες τις μεθόδους. Το εργαστήριο πρέπει να ακολουθεί τις οδηγίες χρήσης του κατασκευαστή και την εσωτερικά επικυρωμένη διαδικασία του.

13Αντιπηκτικά και χρόνος αιμοληψίας

Η έναρξη αντιπηκτικής αγωγής μπορεί να μειώσει σταδιακά την ενεργοποίηση της πήξης και την παραγωγή νέων προϊόντων αποδόμησης ινώδους. Επομένως, ένα δείγμα που λαμβάνεται αφού έχει ήδη χορηγηθεί ηπαρίνη ή άλλο αντιπηκτικό δεν είναι απαραίτητα ισοδύναμο με δείγμα που ελήφθη πριν από τη θεραπεία.

Η επίδραση εξαρτάται από:

• το φάρμακο και τη δόση,
• τον χρόνο από τη χορήγηση έως την αιμοληψία,
• το μέγεθος και τη χρονική φάση του πιθανού θρομβωτικού επεισοδίου,
• την ευαισθησία της αναλυτικής μεθόδου.

Το εργαστήριο πρέπει να γνωρίζει, όπου είναι διαθέσιμη η πληροφορία, αν η αιμοληψία πραγματοποιήθηκε μετά την έναρξη αντιπηκτικής θεραπείας. Ο θεράπων ιατρός πρέπει να το συνεκτιμήσει πριν χρησιμοποιήσει ένα αρνητικό αποτέλεσμα σε στρατηγική αποκλεισμού.

Πρώιμη και καθυστερημένη αιμοληψία

Ο χρονισμός σε σχέση με την έναρξη των συμπτωμάτων μπορεί επίσης να επηρεάσει την ευαισθησία. Πολύ πρώιμη λήψη, καθυστερημένη διερεύνηση ή μικρό θρομβωτικό φορτίο μπορούν, σε ορισμένες περιπτώσεις, να συνδυαστούν με χαμηλότερη τιμή από την αναμενόμενη.

14Πώς πρέπει να αναφέρεται σωστά το αποτέλεσμα

Μια σαφής εργαστηριακή αναφορά D-Dimer πρέπει να επιτρέπει στον ιατρό να γνωρίζει ακριβώς σε ποια κλίμακα εκφράζεται η τιμή και ποιο όριο έχει επικυρωθεί.

Ελάχιστα στοιχεία της αναφοράς

• ονομασία εξέτασης,
• ποσοτικό αποτέλεσμα,
• πλήρης μονάδα συγκέντρωσης,
• σαφής ένδειξη FEU ή DDU,
• cut-off ή όριο απόφασης της μεθόδου,
• κατάλληλο σχόλιο ότι η ερμηνεία εξαρτάται από την κλινική πιθανότητα,
• επισήμανση μεθοδολογικών περιορισμών όπου απαιτείται.

Τι πρέπει να αποφεύγεται

• Αναφορά μόνο του αριθμού χωρίς μονάδα.
• Χρήση του όρου «αρνητικό» χωρίς να φαίνεται το αριθμητικό αποτέλεσμα.
• Παράλειψη του FEU ή DDU.
• Αυτόματη εφαρμογή age-adjusted cut-off χωρίς διαθέσιμη ηλικία και κλινική ένδειξη.
• Μεταφορά cut-off από διαφορετικό αντιδραστήριο ή αναλυτή.
• Αυτόματη δήλωση «πιθανή θρόμβωση» σε θετικό αποτέλεσμα.

15Παραδείγματα σωστής εργαστηριακής ανάγνωσης

Παράδειγμα 1: 0,42 mg/L FEU

Η τιμή ισοδυναμεί με 420 μg/L FEU ή 420 ng/mL FEU. Είναι κάτω από το συμβατικό cut-off των 500 μg/L FEU, εφόσον αυτό είναι το επικυρωμένο όριο της συγκεκριμένης μεθόδου. Η δυνατότητα κλινικού αποκλεισμού εξαρτάται από την προ-δοκιμαστική πιθανότητα.

Παράδειγμα 2: 0,42 mg/L DDU

Δεν είναι ισοδύναμο με το προηγούμενο αποτέλεσμα. Αντιστοιχεί κατά προσέγγιση σε 0,84 mg/L FEU. Πρέπει να συγκριθεί με το DDU cut-off της συγκεκριμένης μεθόδου και όχι με το 0,50 mg/L FEU.

Παράδειγμα 3: 680 ng/mL FEU σε ασθενή 72 ετών

Το συμβατικό όριο των 500 έχει ξεπεραστεί. Το ηλικιακά προσαρμοσμένο όριο είναι 720 ng/mL FEU. Η τιμή βρίσκεται κάτω από το age-adjusted cut-off μόνο εφόσον ο ασθενής είναι κατάλληλος εξωτερικός ασθενής με μη υψηλή κλινική πιθανότητα και εφαρμόζεται σχετικό επικυρωμένο πρωτόκολλο.

Παράδειγμα 4: 820 ng/mL FEU σε YEARS

Αν δεν υπάρχει κανένα από τα κλινικά κριτήρια YEARS, το αποτέλεσμα μπορεί να είναι κάτω από το όριο των 1000 μg/L FEU. Αν υπάρχει ένα ή περισσότερα κριτήρια, βρίσκεται πάνω από το όριο των 500 μg/L FEU. Ο αριθμός δεν αρκεί χωρίς τα κλινικά δεδομένα.

Παράδειγμα 5: 480 και 560 ng/mL FEU από διαφορετικούς αναλυτές

Η αριθμητική διαφορά δεν αποδεικνύει πραγματική αύξηση. Πρέπει να ελεγχθούν η μέθοδος, το cut-off, η αναλυτική μεταβλητότητα και ο χρόνος των δύο αιμοληψιών. Η σύγκριση είναι πιο αξιόπιστη όταν οι μετρήσεις πραγματοποιούνται με την ίδια μέθοδο.

Παράδειγμα 6: «D-Dimer 1,2» χωρίς άλλη πληροφορία

Το αποτέλεσμα δεν μπορεί να ερμηνευθεί. Το 1,2 mg/L FEU, το 1,2 mg/L DDU και το 1,2 μg/L FEU αντιπροσωπεύουν εντελώς διαφορετικές συγκεντρώσεις. Απαιτείται η πλήρης εργαστηριακή αναφορά.

16Συχνές ερωτήσεις

17Κλείστε Ραντεβού και Βιβλιογραφία

Βιβλιογραφία