Ψευδώς Θετικά Αντιφωσφολιπιδικά Αντισώματα (aPL): Αίτια, Λοιμώξεις και Σωστή Ερμηνεία

1Τι σημαίνει «ψευδώς θετικό» αντιφωσφολιπιδικό αντίσωμα

Ο όρος «ψευδώς θετικά αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα» χρησιμοποιείται συχνά για διαφορετικές καταστάσεις, οι οποίες όμως δεν είναι ίδιες:

• Αναλυτικά ψευδώς θετικό αποτέλεσμα: η μέθοδος δίνει θετικό αποτέλεσμα εξαιτίας παρεμβολής, ενώ το αντίσωμα δεν υπάρχει πραγματικά.
• Παροδική πραγματική θετικότητα: το αντίσωμα ανιχνεύεται πράγματι, για παράδειγμα κατά τη διάρκεια ή μετά από λοίμωξη, αλλά αργότερα εξαφανίζεται.
• Χαμηλού τίτλου ή μεμονωμένη θετικότητα: υπάρχει εργαστηριακό εύρημα, αλλά το προφίλ του είναι χαμηλότερου κινδύνου και δεν τεκμηριώνει APS.
• Επίμονη θετικότητα χωρίς κλινικό σύνδρομο: ορισμένοι άνθρωποι παραμένουν aPL-θετικοί χωρίς να έχουν υποστεί θρόμβωση ή να πληρούν κλινικά κριτήρια μαιευτικού APS.

Επομένως, το σωστό ερώτημα δεν είναι μόνο «είναι θετικό ή αρνητικό;», αλλά ποιο αντίσωμα είναι θετικό, σε ποιο επίπεδο, πόσες φορές, σε ποιες συνθήκες και με ποιο κλινικό ιστορικό.

2Ποια αντισώματα περιλαμβάνει το βασικό aPL panel

Ο εργαστηριακός έλεγχος που χρησιμοποιείται για τη διερεύνηση του APS περιλαμβάνει τρεις βασικές κατηγορίες:

Τα aCL και anti-β2GPI μετρώνται συνήθως σε ορό ή πλάσμα με ανοσοχημικές μεθόδους, ενώ το LA ελέγχεται σε πλάσμα με κιτρικό νάτριο μέσω λειτουργικών δοκιμασιών πήξης. Πρόκειται για διαφορετικές εξετάσεις και η μία δεν αντικαθιστά την άλλη.

Για αναλυτική παρουσίαση του συνδυασμού των εξετάσεων, δείτε τον οδηγό Αντιφωσφολιπιδικά Αντισώματα: Εξέταση, Panel και Ερμηνεία.

3Θετικό aPL και APS: ποια είναι η διαφορά

Το Αντιφωσφολιπιδικό Σύνδρομο (APS) είναι κλινικοεργαστηριακή κατάσταση. Η εργαστηριακή θετικότητα αποτελεί μόνο ένα μέρος της αξιολόγησης. Χρειάζεται να υπάρχει συμβατό κλινικό πλαίσιο, όπως τεκμηριωμένη θρόμβωση ή συγκεκριμένη μαιευτική νοσηρότητα, μαζί με κατάλληλο και επίμονο εργαστηριακό εύρημα.

Τα κριτήρια ACR/EULAR του 2023 σχεδιάστηκαν πρωτίστως για ταξινόμηση ασθενών σε ερευνητικές μελέτες. Δεν πρέπει να εφαρμόζονται μηχανικά ως υποκατάστατο της κλινικής διάγνωσης. Η τελική εκτίμηση γίνεται από τον θεράποντα ιατρό, με συνεκτίμηση πιθανών εναλλακτικών αιτιών θρόμβωσης ή μαιευτικών επιπλοκών.

4Πότε ζητείται ο έλεγχος αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων

Ο έλεγχος είναι περισσότερο χρήσιμος όταν υπάρχει εύλογη κλινική πιθανότητα APS. Ενδεικτικές περιπτώσεις είναι:

• ανεξήγητη φλεβική θρόμβωση, ιδίως σε νεότερη ηλικία ή σε ασυνήθη θέση,
• αρτηριακή θρόμβωση ή ισχαιμικό αγγειακό επεισόδιο χωρίς επαρκή άλλη εξήγηση,
• υποτροπιάζουσες θρομβώσεις,
• συγκεκριμένο ιστορικό απωλειών κύησης ή άλλων πλακουντιακών/μαιευτικών επιπλοκών,
• συστηματικός ερυθηματώδης λύκος ή άλλο αυτοάνοσο νόσημα όταν το αποτέλεσμα θα επηρεάσει την εκτίμηση κινδύνου,
• ανεξήγητη παράταση aPTT, αφού αξιολογηθούν και άλλες πιθανές αιτίες.

Η αδιάκριτη εξέταση σε άτομα με πολύ χαμηλή προεξεταστική πιθανότητα αυξάνει την πιθανότητα να βρεθούν οριακά, παροδικά ή κλινικά αμφίβολα αποτελέσματα. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε άγχος, επαναλαμβανόμενες εξετάσεις και εσφαλμένη ετικέτα χρόνιας νόσου.

5Λοιμώξεις και παροδικά αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα

Ιογενείς και βακτηριακές λοιμώξεις μπορούν να συνοδεύονται από παροδική παραγωγή aPL. Έχουν περιγραφεί ευρήματα σε λοιμώξεις από EBV, CMV, παρβοϊό B19, HIV, ιούς ηπατίτιδας και άλλους λοιμογόνους παράγοντες. Η ιστορική σύνδεση των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων με λοιμώξεις είναι γνωστή και από τα μη τρεπονημικά τεστ για σύφιλη, τα οποία βασίζονται σε αντιγόνα που περιλαμβάνουν καρδιολιπίνη.

Συχνά τα λοίμωξη-σχετιζόμενα aPL:

• ανιχνεύονται κατά την οξεία φάση ή λίγο μετά,
• είναι χαμηλού ή μέτριου επιπέδου,
• μπορεί να αφορούν κυρίως IgM, χωρίς αυτό να αποτελεί απόλυτο κανόνα,
• αρνητικοποιούνται όταν υποχωρήσει η ανοσολογική διέγερση,
• δεν συνοδεύονται συνήθως από το τυπικό κλινικό προφίλ APS.

Ωστόσο, η σχέση δεν πρέπει να παρουσιάζεται απόλυτα. Σπάνια, μια λοίμωξη μπορεί να λειτουργήσει ως εκλυτικός παράγοντας σε ευάλωτο άτομο ή να συνυπάρξει με πραγματικό θρομβωτικό συμβάν. Γι’ αυτό η ένδειξη επανελέγχου και η κλινική εκτίμηση εξατομικεύονται.

6Φάρμακα: παραγωγή αντισωμάτων ή παρεμβολή στην εξέταση;

Σε παλαιότερη βιβλιογραφία έχουν συσχετιστεί διάφορα φάρμακα με εμφάνιση lupus anticoagulant ή άλλων aPL. Για αρκετές από αυτές τις συσχετίσεις, όμως, τα δεδομένα είναι περιορισμένα, παλαιά ή βασισμένα σε μικρές σειρές. Δεν είναι σωστό να θεωρείται κάθε θετικό αποτέλεσμα «φαρμακευτικό» μόνο επειδή ο ασθενής λαμβάνει κάποια αγωγή.

Η πιο σημαντική και καλά τεκμηριωμένη φαρμακευτική επίδραση στην καθημερινή πράξη είναι διαφορετική: τα αντιπηκτικά μπορούν να αλλοιώσουν τις λειτουργικές δοκιμασίες για LA. Αυτό αφορά:

• άμεσα από του στόματος αντιπηκτικά (DOACs),
• ανταγωνιστές βιταμίνης Κ,
• μη κλασματοποιημένη και χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη, ανάλογα με τη συγκέντρωση και το αντιδραστήριο.

Αντίθετα, οι ανοσοχημικές μετρήσεις aCL και anti-β2GPI δεν επηρεάζονται με τον ίδιο μηχανισμό από την αντιπηκτική δράση. Αυτός είναι ένας ακόμη λόγος για τον οποίο το aPL panel πρέπει να ερμηνεύεται ανά εξέταση και όχι ως ένα ενιαίο «θετικό» ή «αρνητικό».

7Μεμονωμένη IgM θετικότητα και χαμηλός ή οριακός τίτλος

Η μεμονωμένη θετικότητα aCL IgM ή anti-β2GPI IgM, ιδιαίτερα όταν βρίσκεται κοντά στο όριο της μεθόδου, έχει συνήθως μικρότερη ειδικότητα από ένα επίμονο προφίλ υψηλότερου κινδύνου. Δεν πρέπει όμως να απορρίπτεται μηχανικά ούτε να χαρακτηρίζεται πάντοτε «λάθος».

Για τη σωστή αξιολόγηση εξετάζονται:

1. Το ακριβές επίπεδο: άλλο οριακή τιμή και άλλο σαφώς αυξημένη συγκέντρωση.
2. Ο ισότυπος: IgG και IgM δεν έχουν πάντοτε την ίδια προγνωστική βαρύτητα.
3. Η απομόνωση ή ο συνδυασμός: διαφορετική σημασία έχει ένα μόνο θετικό τεστ και διαφορετική πολλαπλή θετικότητα.
4. Η επιμονή: η επανάληψη μετά από τουλάχιστον 12 εβδομάδες διακρίνει την παροδική από την επίμονη θετικότητα.
5. Το κλινικό πλαίσιο: θρόμβωση, μαιευτικό ιστορικό, αυτοάνοσο νόσημα, λοίμωξη και φάρμακα.

Τα αριθμητικά αποτελέσματα δεν συγκρίνονται πάντοτε άμεσα μεταξύ διαφορετικών αναλυτών και εργαστηρίων. Οι μέθοδοι, οι μονάδες και τα όρια αναφοράς μπορεί να διαφέρουν, γι’ αυτό ο επανέλεγχος στο ίδιο εργαστήριο διευκολύνει συχνά τη συγκρισιμότητα.

8Lupus anticoagulant: γιατί χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή

Παρά το όνομά του, το lupus anticoagulant δεν είναι ένα απλό «αντίσωμα λύκου» ούτε σημαίνει ότι ο ασθενής έχει συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. Ανιχνεύεται έμμεσα από την επίδρασή του σε φωσφολιπιδοεξαρτώμενες δοκιμασίες πήξης.

Η διερεύνηση περιλαμβάνει συνήθως:

• δοκιμασίες ανίχνευσης, όπως dRVVT και ευαίσθητο aPTT,
• αξιολόγηση της πιθανότητας αναστολέα,
• δοκιμασίες επιβεβαίωσης με αυξημένη συγκέντρωση φωσφολιπιδίων,
• έλεγχο προαναλυτικών συνθηκών και πιθανής αντιπηκτικής επίδρασης.

Τα DOACs μπορούν να προκαλέσουν τόσο ψευδώς θετικές όσο και ψευδώς αρνητικές εντυπώσεις, ανάλογα με το φάρμακο, τη συγκέντρωση και τη μέθοδο. Φυσιολογικό PT ή aPTT δεν αποκλείει πάντοτε παρουσία αντιπηκτικού σε επίπεδο ικανό να επηρεάσει την εξέταση.

Για τον λόγο αυτό, το παραπεμπτικό και το εργαστήριο πρέπει να γνωρίζουν ποιο αντιπηκτικό λαμβάνει ο ασθενής, τη δόση και τον χρόνο της τελευταίας λήψης. Το αποτέλεσμα μπορεί να συνοδεύεται από σχόλιο περιορισμού ή να χρειαστεί επανάληψη σε καταλληλότερες συνθήκες.

9Προαναλυτικοί και αναλυτικοί παράγοντες

Ένα αξιόπιστο αποτέλεσμα αρχίζει πριν από την ανάλυση. Ιδίως στον έλεγχο LA, σημασία έχουν:

• η σωστή πλήρωση του σωληναρίου κιτρικού και η κατάλληλη αναλογία αίματος προς αντιπηκτικό,
• η έγκαιρη και σωστή φυγοκέντρηση ώστε να παραχθεί πλάσμα φτωχό σε αιμοπετάλια,
• η αποφυγή πήγματος στο δείγμα,
• η κατάλληλη θερμοκρασία και διάρκεια φύλαξης,
• η σωστή κατάψυξη και απόψυξη όταν η εξέταση δεν εκτελείται άμεσα,
• ο αυξημένος αιματοκρίτης, ο οποίος μπορεί να απαιτεί προσαρμογή του κιτρικού,
• η ύπαρξη αντιπηκτικού ή άλλων αναστολέων της πήξης.

Στις ανοσοχημικές εξετάσεις, πιθανές πηγές διαφορών είναι η πλατφόρμα, η βαθμονόμηση, τα αντιγόνα, οι μονάδες, τα cut-offs και η αναλυτική μεταβλητότητα κοντά στο όριο. Ένα μικρό πέρασμα από «αρνητικό» σε «οριακά θετικό» δεν σημαίνει απαραίτητα ουσιαστική βιολογική μεταβολή.

10Πότε και πώς γίνεται ο επανέλεγχος

Όταν ο στόχος είναι να τεκμηριωθεί επίμονη θετικότητα συμβατή με APS, το παθολογικό aPL επαναλαμβάνεται μετά από τουλάχιστον 12 εβδομάδες. Μικρότερο διάστημα μπορεί να επιβεβαιώσει ότι ένα αποτέλεσμα αναπαράγεται τεχνικά, αλλά δεν τεκμηριώνει την απαιτούμενη χρονική επιμονή.

Ο επανέλεγχος σχεδιάζεται ιδανικά:

• αφού έχει υποχωρήσει μια οξεία λοίμωξη ή έντονη φλεγμονώδης κατάσταση,
• με πλήρη καταγραφή της φαρμακευτικής αγωγής,
• σε συνεννόηση για την ασφαλή διαχείριση πιθανής αντιπηκτικής παρεμβολής,
• με την ίδια ή συγκρίσιμη μέθοδο,
• με επανάληψη των παθολογικών εξετάσεων και, όταν ενδείκνυται, ολοκλήρωση του βασικού panel.

Δεν υπάρχει λόγος να επαναλαμβάνονται ανεξέλεγκτα τα aPL κάθε λίγες ημέρες ή εβδομάδες. Επίσης, ένα παλαιότερο αρνητικό αποτέλεσμα δεν αποκλείει ότι μπορεί να εμφανιστεί θετικότητα αργότερα σε νέο κλινικό πλαίσιο.

11Προφίλ χαμηλότερου και υψηλότερου κινδύνου

Η κλινική σημασία δεν είναι ίδια για όλα τα θετικά αποτελέσματα. Σε γενικές γραμμές, μεγαλύτερη ανησυχία προκαλεί ένα επίμονο προφίλ υψηλού κινδύνου, όπως:

• θετικό lupus anticoagulant, όταν έχει αποκλειστεί αξιόπιστα η παρεμβολή,
• διπλή ή τριπλή θετικότητα,
• επίμονα μέτρια ή υψηλά επίπεδα aCL ή anti-β2GPI,
• συνύπαρξη με τεκμηριωμένο κλινικό συμβάν.

Χαμηλότερη πιθανότητα κλινικής σημασίας έχει συνήθως ένα μεμονωμένο, παροδικό και χαμηλού επιπέδου αποτέλεσμα, ιδίως χωρίς θρόμβωση ή συμβατό μαιευτικό ιστορικό. Η διάκριση αυτή δεν αποτελεί προσωπικό «σκορ» που μπορεί να υπολογίσει ο ασθενής μόνος του. Χρησιμοποιείται από τον ιατρό μαζί με ηλικία, κάπνισμα, υπέρταση, λιπίδια, παχυσαρκία, ακινησία, ορμονική θεραπεία, αυτοάνοσα νοσήματα και άλλους θρομβωτικούς παράγοντες.

12Εγκυμοσύνη, αποβολές και οριακά aPL

Ένα χαμηλό ή οριακό aPL στην εγκυμοσύνη δεν σημαίνει αυτομάτως μαιευτικό APS. Η αξιολόγηση βασίζεται στο ακριβές μαιευτικό ιστορικό, στη χρονική ηλικία των απωλειών κύησης, σε πλακουντιακές επιπλοκές, στην προεκλαμψία, στην ανάπτυξη του εμβρύου, στο είδος των αντισωμάτων και στην επιμονή τους.

Δεν είναι κάθε αποβολή αποτέλεσμα APS και δεν είναι κάθε θετικό aPL η αιτία μιας επιπλοκής. Παράλληλα, ένα σημαντικό μαιευτικό ιστορικό δεν πρέπει να υποτιμάται επειδή μία τιμή ήταν χαμηλή ή επειδή το αποτέλεσμα χρειάζεται επανάληψη.

Η θεραπεία στην κύηση είναι εξατομικευμένη. Η ασπιρίνη και η ηπαρίνη έχουν συγκεκριμένες ενδείξεις, δοσολογίες και χρονισμό. Δεν πρέπει να ξεκινούν μόνο από ένα αποτέλεσμα εξέτασης χωρίς αξιολόγηση από μαιευτήρα και, ανάλογα με την περίπτωση, αιματολόγο ή ρευματολόγο.

Για το ειδικό μαιευτικό πλαίσιο, δείτε τον αναλυτικό οδηγό APS και Εγκυμοσύνη: Κίνδυνοι, Εξετάσεις και Θεραπεία.

13Αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα στα παιδιά

Στην παιδική ηλικία, παροδικά aPL μετά από λοιμώξεις παρατηρούνται συχνότερα από ό,τι το πραγματικό παιδιατρικό APS. Ένα θετικό αποτέλεσμα σε παιδί χωρίς θρόμβωση δεν πρέπει να οδηγεί σε βιαστικά συμπεράσματα.

Η αξιολόγηση λαμβάνει υπόψη:

• πρόσφατη λοίμωξη ή εμβολιασμό ως χρονικό πλαίσιο ανοσολογικής διέγερσης, χωρίς αυτό να αποδεικνύει αιτιότητα,
• ύπαρξη αυτοάνοσου νοσήματος,
• οικογενειακό και ατομικό ιστορικό θρόμβωσης,
• κεντρικούς φλεβικούς καθετήρες, ακινησία ή άλλους επίκτητους παράγοντες,
• επιμονή και προφίλ των αντισωμάτων.

Το παιδιατρικό APS είναι σπάνιο αλλά υπαρκτό. Όταν υπάρχει πραγματικό θρομβωτικό επεισόδιο ή επίμονη ισχυρή θετικότητα, απαιτείται εξειδικευμένη παιδιατρική και αιματολογική/ρευματολογική εκτίμηση.

14Πώς διαβάζουμε πρακτικά ένα θετικό αποτέλεσμα

Μια ασφαλής σειρά ερωτήσεων είναι η ακόλουθη:

1. Ποια εξέταση είναι θετική; LA, aCL IgG/IgM ή anti-β2GPI IgG/IgM;
2. Πόσο θετική είναι; Οριακή, χαμηλή, μέτρια ή υψηλή σύμφωνα με τη συγκεκριμένη μέθοδο;
3. Υπάρχει δεύτερο θετικό τεστ; Η πολλαπλή θετικότητα αλλάζει την εκτίμηση.
4. Υπάρχει λοίμωξη ή οξεία φλεγμονή; Μπορεί να εξηγεί παροδική θετικότητα.
5. Λαμβάνεται αντιπηκτικό; Είναι κρίσιμο κυρίως για το LA.
6. Υπάρχει θρόμβωση ή συγκεκριμένο μαιευτικό ιστορικό; Χωρίς κλινικό στοιχείο δεν τεκμηριώνεται APS.
7. Επιμένει μετά από 12 εβδομάδες; Η χρονική επιβεβαίωση είναι βασικό μέρος της αξιολόγησης.

15Τι πρέπει να κάνει ο ασθενής μετά από θετικό aPL

1. Μην θεωρήσετε ότι έχετε APS μόνο από τη λέξη «θετικό».
2. Κρατήστε ολόκληρη την έκθεση του εργαστηρίου και όχι μόνο μια φωτογραφία της τιμής.
3. Καταγράψτε πρόσφατες λοιμώξεις, εγκυμοσύνη, αυτοάνοσα νοσήματα και όλα τα φάρμακα, ιδιαίτερα αντιπηκτικά.
4. Συζητήστε με τον ιατρό αν υπήρξε θρόμβωση ή συμβατό μαιευτικό συμβάν και αν υπάρχουν εναλλακτικές αιτίες.
5. Επαναλάβετε την εξέταση στον κατάλληλο χρόνο μόνο με ιατρική οδηγία.
6. Μην ξεκινήσετε ή διακόψετε ασπιρίνη, ηπαρίνη, DOAC ή άλλο αντιπηκτικό χωρίς ιατρό.

16Συχνές ερωτήσεις

17Χρήσιμες Επιλογές & Βιβλιογραφία

Βιβλιογραφία και επίσημες πηγές

1. Barbhaiya M, et al. 2023 ACR/EULAR Antiphospholipid Syndrome Classification Criteria. Annals of the Rheumatic Diseases.
   https://ard.bmj.com/content/82/10/1258
2. Devreese KMJ, et al. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection and interpretation. Journal of Thrombosis and Haemostasis.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33462974/
3. Tektonidou MG, et al. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Annals of the Rheumatic Diseases.
   https://ard.bmj.com/content/78/10/1296
4. Miyakis S, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Journal of Thrombosis and Haemostasis.
   https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x
5. Uthman IW, Gharavi AE. Viral infections and antiphospholipid antibodies. Seminars in Arthritis and Rheumatism.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11836658/
6. Hunt BJ, et al. Pediatric antiphospholipid antibodies and antiphospholipid syndrome. Seminars in Thrombosis and Hemostasis.
   https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18720307/
7. Μικροβιολογικό Εργαστήριο Λαμίας. Αντιφωσφολιπιδικά Αντισώματα: Εξέταση, Panel και Ερμηνεία.
   https://mikrobiologikolamia.gr/antifosfolipidika-antisomata-exetasi-panel/