VMA (Βανιλυλμανδελικό Οξύ): Εξέταση Ούρων, Νευροβλάστωμα και Μετανεφρίνες

2Πότε ζητείται η εξέταση;

Η εξέταση VMA δεν αποτελεί γενική εξέταση προληπτικού ελέγχου. Ζητείται όταν υπάρχει συγκεκριμένο κλινικό ερώτημα και συνήθως αποτελεί μέρος ενός ευρύτερου εργαστηριακού και απεικονιστικού ελέγχου.

Οι συχνότερες χρήσεις της είναι:

• Η διερεύνηση παιδιού με κλινικά ή απεικονιστικά ευρήματα που δημιουργούν υποψία για νευροβλάστωμα ή άλλο όγκο νευρικής ακρολοφίας.
• Η ταυτόχρονη μέτρηση VMA και HVA ως δεικτών του μεταβολισμού της νοραδρεναλίνης και της ντοπαμίνης.
• Η παρακολούθηση παιδιού με ήδη διαγνωσμένο νευροβλάστωμα, όταν οι δείκτες ήταν αυξημένοι πριν από τη θεραπεία.
• Η συμπληρωματική αξιολόγηση επιλεγμένων νευροενδοκρινικών όγκων.
• Σπανιότερα, η διερεύνηση εξειδικευμένων διαταραχών του μεταβολισμού των κατεχολαμινών.

Η εξέταση μπορεί να ζητηθεί όταν ένα παιδί εμφανίζει κοιλιακή ή άλλη μάζα, ανεξήγητο πόνο, απώλεια βάρους, επίμονη κακουχία, υπέρταση, οστικά άλγη, χαρακτηριστικά οφθαλμικά ευρήματα ή νευρολογικά συμπτώματα. Τα συμπτώματα αυτά δεν είναι ειδικά και δεν σημαίνουν από μόνα τους ότι υπάρχει νευροβλάστωμα.

3VMA και HVA στη διερεύνηση νευροβλαστώματος

Το νευροβλάστωμα είναι ένας παιδιατρικός όγκος που προέρχεται από κύτταρα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος. Πολλοί από αυτούς τους όγκους παράγουν ή μεταβολίζουν κατεχολαμίνες, με αποτέλεσμα να αυξάνεται η αποβολή των μεταβολιτών τους στα ούρα.

Οι δύο κλασικοί δείκτες είναι:

• VMA: σχετίζεται κυρίως με τον μεταβολισμό της νοραδρεναλίνης και της αδρεναλίνης.
• HVA: αποτελεί βασικό τελικό προϊόν του μεταβολισμού της ντοπαμίνης.

Στη διερεύνηση νευροβλαστώματος είναι προτιμότερο να αξιολογούνται και οι δύο δείκτες, επειδή ένας όγκος μπορεί να αυξάνει περισσότερο τον έναν από τον άλλο. Ένα φυσιολογικό VMA δεν αποκλείει αύξηση του HVA και το αντίστροφο.

Σε αρκετά παιδιατρικά πρωτόκολλα μπορεί να χρησιμοποιηθεί τυχαίο δείγμα ούρων, με το αποτέλεσμα να εκφράζεται ως λόγος VMA ή HVA προς την κρεατινίνη των ούρων. Με τον τρόπο αυτό περιορίζεται η επίδραση της αραίωσης του δείγματος και αποφεύγεται η δύσκολη συλλογή ούρων 24ώρου σε βρέφη και μικρά παιδιά.

Σε άλλα εργαστήρια ή ειδικές κλινικές περιπτώσεις μπορεί να ζητηθούν ούρα 24ώρου. Η επιλογή δεν πρέπει να γίνεται από τον ασθενή ή τους γονείς, αλλά να αναγράφεται στην παραγγελία της εξέτασης και να επιβεβαιώνεται από το εργαστήριο.

Οι τιμές VMA και HVA μπορεί επίσης να χρησιμοποιούνται για παρακολούθηση μετά τη θεραπεία, ιδιαίτερα όταν ήταν σαφώς αυξημένες κατά τη διάγνωση. Η παρακολούθηση πρέπει κατά προτίμηση να γίνεται με την ίδια μέθοδο, τον ίδιο τύπο δείγματος και, όταν είναι δυνατό, στο ίδιο εργαστήριο.

4Τι ισχύει για τους ενήλικες και το PPGL;

Το φαιοχρωμοκύττωμα και το παραγαγγλίωμα αναφέρονται συχνά μαζί με τη συντομογραφία PPGL. Πρόκειται για όγκους χρωμαφινικών κυττάρων που μπορεί να παράγουν κατεχολαμίνες ή τους μεταβολίτες τους.

Σε ενήλικα με επεισόδια υπέρτασης, πονοκέφαλο, εφίδρωση, αίσθημα παλμών, επινεφριδιακό μόρφωμα ή κληρονομική προδιάθεση, ο αρχικός βιοχημικός έλεγχος δεν πρέπει να βασίζεται αποκλειστικά στο VMA.

Οι προτιμώμενες αρχικές εξετάσεις είναι:

• Ελεύθερες μετανεφρίνες πλάσματος, με σωστές προαναλυτικές συνθήκες.
• Κλασματικές μετανεφρίνες ούρων, συνήθως σε συλλογή 24ώρου.

Οι μετανεφρίνες παράγονται συνεχώς μέσα στα χρωμαφινικά κύτταρα, ακόμη και όταν η απελευθέρωση κατεχολαμινών είναι διαλείπουσα. Για αυτό εμφανίζουν μεγαλύτερη διαγνωστική ευαισθησία από το VMA.

5Ποια είναι η διαφορά VMA και HVA;

Το VMA και το HVA δεν πρέπει να θεωρούνται ανταγωνιστικές εξετάσεις. Στην παιδιατρική διερεύνηση συχνά λειτουργούν συμπληρωματικά, επειδή αποτυπώνουν διαφορετικές μεταβολικές οδούς.

6Τυχαίο δείγμα ή ούρα 24ώρου;

Το VMA και το HVA μπορούν να μετρηθούν με διαφορετικά πρωτόκολλα. Δεν πρέπει επομένως να ξεκινήσει συλλογή πριν επιβεβαιωθεί ο ακριβής τύπος εξέτασης.

Τυχαίο δείγμα ούρων

Χρησιμοποιείται συχνά σε παιδιά, επειδή είναι ευκολότερο και αποφεύγει τα συχνά σφάλματα μιας 24ωρης συλλογής. Το αποτέλεσμα συνήθως διορθώνεται ως προς την κρεατινίνη των ούρων και αναφέρεται ως λόγος, για παράδειγμα σε mg ή μg ανά γραμμάριο κρεατινίνης.

Για την ερμηνεία απαιτούνται ηλικιακά όρια αναφοράς, επειδή η αποβολή των μεταβολιτών και της κρεατινίνης μεταβάλλεται σημαντικά με την ηλικία και τη μυϊκή μάζα.

Ούρα 24ώρου

Μετρούν τη συνολική αποβολή του αναλύτη κατά τη διάρκεια μιας πλήρους ημέρας. Απαιτούν συλλογή κάθε ούρησης, ακριβή ώρα έναρξης και λήξης και τήρηση του πρωτοκόλλου συντήρησης.

Η συλλογή 24ώρου μπορεί να ζητηθεί σε μεγαλύτερα παιδιά, εφήβους ή ενήλικες, σε ειδικές κλινικές περιπτώσεις ή επειδή αυτό προβλέπει η μέθοδος του συγκεκριμένου εργαστηρίου.

7Προετοιμασία πριν από τη συλλογή

Οι προαναλυτικές απαιτήσεις εξαρτώνται από τον τύπο δείγματος, τη μέθοδο μέτρησης και το εργαστήριο αναφοράς. Για αυτό χρειάζονται γραπτές οδηγίες πριν από τη συλλογή.

Πριν ξεκινήσετε:

• Επιβεβαιώστε αν ζητείται τυχαίο δείγμα ή ούρα 24ώρου.
• Προμηθευτείτε το δοχείο που υποδεικνύει το εργαστήριο.
• Ρωτήστε αν το δοχείο περιέχει συντηρητικό ή ισχυρό οξύ.
• Ζητήστε συγκεκριμένες οδηγίες φύλαξης και μεταφοράς.
• Ενημερώστε για όλα τα φάρμακα, συμπληρώματα και πρόσφατες θεραπείες.
• Δώστε τη σωστή ηλικία του εξεταζομένου, επειδή χρησιμοποιούνται ηλικιακά όρια αναφοράς.
• Αναφέρετε αν η εξέταση γίνεται για αρχική διερεύνηση ή για παρακολούθηση γνωστής νόσου.

Δεν απαιτείται υποχρεωτικά νηστεία σε όλα τα πρωτόκολλα. Επίσης, δεν εφαρμόζεται σε κάθε σύγχρονη μέθοδο η ίδια λίστα απαγορευμένων τροφών. Ακολουθήστε μόνο τις οδηγίες του εργαστηρίου που θα εκτελέσει την εξέταση.

Κατά το διάστημα της συλλογής είναι λογικό να αποφεύγονται, όσο είναι εφικτό, η πολύ έντονη άσκηση, η υπερβολική κατανάλωση διεγερτικών ουσιών και το κάπνισμα. Δεν πρέπει όμως να αναβάλλεται επείγουσα διερεύνηση μόνο και μόνο επειδή οι συνθήκες δεν ήταν ιδανικές. Οι συνθήκες καταγράφονται και συνεκτιμώνται από τον ιατρό.

8Τροφές και φάρμακα που μπορεί να επηρεάσουν

Παλαιότερες μέθοδοι μέτρησης επηρεάζονταν περισσότερο από τρόφιμα, φάρμακα και χημικές ουσίες. Οι σύγχρονες τεχνικές, όπως η LC-MS/MS, έχουν μεγαλύτερη αναλυτική ειδικότητα, χωρίς αυτό να σημαίνει ότι έχουν εξαλειφθεί όλες οι παρεμβολές.

Η λίστα των ουσιών που πρέπει να αποφεύγονται δεν είναι ίδια για κάθε εργαστήριο. Ανάλογα με τη μέθοδο μπορεί να εξετάζονται παράγοντες όπως:

• Λεβοντόπα ή άλλα φάρμακα που επηρεάζουν τον μεταβολισμό της ντοπαμίνης.
• Τριμεθοπρίμη και σουλφαμεθοξαζόλη, οι οποίες μπορεί να επηρεάζουν ορισμένες αναλυτικές μεθόδους.
• Συμπαθητικομιμητικά και ορισμένα αποσυμφορητικά.
• Ορισμένα αντικαταθλιπτικά, αναστολείς μονοαμινοξειδάσης ή αντιυπερτασικά.
• Μεγάλες ποσότητες καφεΐνης ή άλλων διεγερτικών ουσιών.
• Τρόφιμα που περιέχουν βανιλίνη ή άλλες ουσίες που επηρέαζαν κυρίως παλαιότερες τεχνικές.

Δεν είναι σωστό να εφαρμόζεται αυτοματοποιημένα σε κάθε ασθενή μια γενική απαγόρευση καφέ, σοκολάτας, μπανάνας, εσπεριδοειδών ή άλλων τροφών για τρεις ημέρες. Μία τέτοια προετοιμασία πρέπει να ζητείται μόνο όταν προβλέπεται από το συγκεκριμένο πρωτόκολλο.

9Πώς γίνεται η συλλογή ούρων 24ώρου;

Οι παρακάτω είναι οι βασικές αρχές μιας συλλογής 24ώρου. Υπερισχύουν πάντα οι γραπτές οδηγίες του εργαστηρίου.

1. Ορίστε ώρα έναρξης. Το πρωί ουρήστε στην τουαλέτα και μην κρατήσετε αυτή την πρώτη ούρηση. Καταγράψτε την ακριβή ώρα.
2. Συλλέξτε κάθε επόμενη ούρηση. Από εκείνη τη στιγμή όλα τα ούρα πρέπει να συγκεντρωθούν στο προβλεπόμενο δοχείο.
3. Συνεχίστε και κατά τη νύχτα. Καμία ούρηση δεν πρέπει να χαθεί.
4. Ολοκληρώστε την επόμενη ημέρα. Στην ίδια ώρα με την έναρξη, συλλέξτε και την τελευταία ούρηση.
5. Καταγράψτε ώρα έναρξης και λήξης. Αν το εργαστήριο το ζητά, καταγράφεται επίσης ο συνολικός όγκος.
6. Αναμείξτε το περιεχόμενο με ήπιες κινήσεις μόνο εφόσον το δοχείο είναι καλά κλεισμένο και αυτό προβλέπεται από τις οδηγίες.
7. Παραδώστε το δείγμα με τον τρόπο και στον χρόνο που έχει καθοριστεί.

Όταν υπάρχει συντηρητικό ή οξύ μέσα στο μεγάλο δοχείο, είναι ασφαλέστερο να γίνεται η ούρηση σε ξεχωριστό καθαρό δοχείο και στη συνέχεια να μεταφέρονται προσεκτικά τα ούρα στο δοχείο 24ώρου. Δεν πρέπει να γίνεται απευθείας ούρηση σε φιάλη που περιέχει ισχυρό οξύ.

Αν χαθεί μία ούρηση, χυθεί ποσότητα ή καταγραφεί λάθος ώρα, επικοινωνήστε με το εργαστήριο. Συχνά χρειάζεται επανάληψη από την αρχή, επειδή μια ελλιπής συλλογή μπορεί να δώσει ψευδώς χαμηλή συνολική αποβολή.

Αναλυτικές γενικές οδηγίες υπάρχουν και στον οδηγό Σωστή Συλλογή Ούρων και Ούρα 24ώρου.

10Οξίνιση, HCl και ασφάλεια του δοχείου

Η φράση «το VMA συλλέγεται πάντα σε δοχείο με HCl» δεν είναι καθολικά σωστή. Οι απαιτήσεις διαφέρουν μεταξύ εργαστηρίων και αναλυτικών μεθόδων.

Ανάλογα με το πρωτόκολλο μπορεί να χρησιμοποιείται:

• Δοχείο με προκαθορισμένη ποσότητα υδροχλωρικού οξέος.
• Άλλο όξινο συντηρητικό, όπως οξικό οξύ.
• Αρχικά καθαρό δοχείο και ελεγχόμενη οξίνιση από το εργαστήριο.
• Δείγμα χωρίς πρόσθετο συντηρητικό, αλλά με συγκεκριμένες απαιτήσεις ψύξης ή κατάψυξης.

Ο στόχος της οξίνισης, όταν απαιτείται, είναι η σταθεροποίηση του αναλύτη και η επίτευξη του κατάλληλου pH. Το ακριβές είδος οξέος, η συγκέντρωση, η ποσότητα και ο χρόνος προσθήκης αποτελούν μέρος της επικυρωμένης εργαστηριακής διαδικασίας.

Για βρέφη και μικρά παιδιά δεν πρέπει να δίνεται δοχείο με ισχυρό οξύ χωρίς σαφείς οδηγίες ασφαλούς συλλογής. Σε πολλές περιπτώσεις επιλέγεται τυχαίο δείγμα, αλλά αυτό καθορίζεται από τον παιδίατρο και το εργαστήριο.

11Ψύξη, μεταφορά και παράδοση του δείγματος

Η ψύξη δεν πρέπει να περιγράφεται χωρίς αναφορά στο συγκεκριμένο πρωτόκολλο. Ορισμένα εργαστήρια απαιτούν ψύξη καθ’ όλη τη διάρκεια της συλλογής, άλλα χρησιμοποιούν συντηρητικό που επιτρέπει διαφορετικές συνθήκες και άλλα ζητούν άμεση ψύξη ή κατάψυξη του τελικού δείγματος.

Για αυτό πριν από τη συλλογή πρέπει να γνωρίζετε:

• Αν το δοχείο φυλάσσεται στο ψυγείο κατά το 24ωρο.
• Αν επιτρέπεται δροσερός χώρος αντί για ψυγείο.
• Αν το δείγμα πρέπει να προστατεύεται από φως.
• Πόσο σύντομα πρέπει να παραδοθεί μετά την ολοκλήρωση.
• Αν παραδίδεται ολόκληρο το δοχείο ή μόνο κατάλληλο δείγμα μετά τη μέτρηση του συνολικού όγκου.

Το δοχείο πρέπει να παραμένει καλά κλεισμένο και όρθιο, ιδανικά μέσα σε δεύτερη ανθεκτική σακούλα ή δοχείο μεταφοράς. Δεν πρέπει να τοποθετείται δίπλα σε τρόφιμα χωρίς επιπλέον προστασία, ιδιαίτερα όταν περιέχει οξύ.

Η καθυστέρηση, η έκθεση σε υψηλή θερμοκρασία ή η χρήση ακατάλληλου δοχείου δεν προκαλεί πάντοτε την ίδια μεταβολή. Αντί να θεωρείται αυτόματα ότι το αποτέλεσμα θα είναι «ψευδώς χαμηλό», το δείγμα πρέπει να αξιολογείται σύμφωνα με τα κριτήρια αποδοχής του εργαστηρίου.

12Πώς αναλύεται και πώς αναφέρεται το αποτέλεσμα;

Το VMA και το HVA μπορούν να μετρηθούν με τεχνικές υγρής χρωματογραφίας, ηλεκτροχημικής ανίχνευσης ή φασματομετρίας μάζας. Η LC-MS/MS προσφέρει υψηλή αναλυτική ειδικότητα και χρησιμοποιείται από πολλά εξειδικευμένα εργαστήρια, χωρίς να αποτελεί τη μοναδική αποδεκτή μέθοδο.

Το αποτέλεσμα μπορεί να εκφράζεται διαφορετικά:

• Ως συγκέντρωση του αναλύτη ανά λίτρο ούρων.
• Ως συνολική αποβολή ανά 24ωρο.
• Ως λόγος VMA ή HVA προς κρεατινίνη σε τυχαίο δείγμα.

Οι διαφορετικές μονάδες δεν είναι άμεσα συγκρίσιμες. Επίσης, τα όρια αναφοράς εξαρτώνται από:

• Την ηλικία.
• Τον τύπο δείγματος.
• Τη μέθοδο μέτρησης.
• Τις μονάδες αναφοράς.
• Τον πληθυσμό στον οποίο έχει επικυρωθεί η εξέταση.

Για αυτό δεν είναι ασφαλές να χρησιμοποιείται ένα γενικό όριο, όπως «κάτω από 5 mg» ή «πάνω από 7 mg», χωρίς να εξετάζεται τι ακριβώς μετρήθηκε. Η σωστή σύγκριση γίνεται αποκλειστικά με το εύρος αναφοράς που αναγράφεται στο συγκεκριμένο αποτέλεσμα.

13Τι μπορεί να σημαίνει αυξημένο VMA;

Αυξημένο VMA σημαίνει ότι ανιχνεύτηκε μεγαλύτερη αποβολή του συγκεκριμένου μεταβολίτη σε σχέση με το εύρος αναφοράς του εργαστηρίου. Δεν αποτελεί από μόνο του διάγνωση συγκεκριμένης νόσου.

Ανάλογα με την ηλικία και το κλινικό πλαίσιο, μπορεί να σχετίζεται με:

• Νευροβλάστωμα ή άλλο όγκο νευρικής ακρολοφίας, ιδιαίτερα όταν συνυπάρχει αύξηση HVA.
• Φαιοχρωμοκύττωμα ή παραγαγγλίωμα, χωρίς όμως το VMA να αποτελεί την προτιμώμενη εξέταση για τον αποκλεισμό τους.
• Φάρμακα ή ουσίες που επηρεάζουν την παραγωγή, τον μεταβολισμό ή την εργαστηριακή μέτρηση των κατεχολαμινών.
• Έντονη φυσιολογική καταπόνηση ή άλλους προαναλυτικούς παράγοντες.
• Ακατάλληλη σύγκριση με όρια άλλης ηλικίας, μονάδας ή μεθόδου.

Όταν το αποτέλεσμα είναι αυξημένο, ελέγχονται:

1. Η ηλικία και το σωστό εύρος αναφοράς.
2. Ο τύπος και η πληρότητα της συλλογής.
3. Το HVA και οι υπόλοιπες εξετάσεις που έχουν ζητηθεί.
4. Η φαρμακευτική αγωγή και οι πιθανές παρεμβολές.
5. Η κλινική εικόνα και τα απεικονιστικά ευρήματα.

Η απόφαση για επανάληψη, πρόσθετες βιοχημικές εξετάσεις ή απεικόνιση λαμβάνεται από τον θεράποντα ιατρό. Δεν πρέπει να ξεκινά απεικονιστικός έλεγχος μόνο με βάση μια οριακή εργαστηριακή απόκλιση χωρίς κλινική αξιολόγηση.

14Τι σημαίνουν χαμηλές ή φυσιολογικές τιμές;

Η εξέταση VMA χρησιμοποιείται κυρίως για την αναζήτηση αυξημένης αποβολής μεταβολιτών. Για αυτό μία χαμηλή τιμή VMA συνήθως δεν αποτελεί από μόνη της ένδειξη νόσου και δεν πρέπει να ερμηνεύεται σαν «ανεπάρκεια κατεχολαμινών».

Χαμηλό αποτέλεσμα σε ούρα 24ώρου μπορεί να σχετίζεται με:

• Ατελή συλλογή ή απώλεια μίας ή περισσότερων ουρήσεων.
• Λανθασμένη διάρκεια συλλογής.
• Λάθος καταγραφή του συνολικού όγκου.
• Ακατάλληλο δοχείο ή μη τήρηση του συγκεκριμένου πρωτοκόλλου συντήρησης.
• Φάρμακα ή αναλυτικές παρεμβολές, ανάλογα με τη μέθοδο.
• Φυσιολογική βιολογική διακύμανση.

Σε τυχαίο δείγμα, η συγκέντρωση επηρεάζεται από το πόσο αραιά ή πυκνά είναι τα ούρα. Για αυτό χρησιμοποιείται συνήθως λόγος προς την κρεατινίνη και ηλικιακά όρια αναφοράς.

Μία φυσιολογική τιμή VMA ή HVA μειώνει την πιθανότητα ενός όγκου που παράγει μεγάλες ποσότητες αυτών των μεταβολιτών, αλλά δεν αποκλείει πλήρως νευροβλάστωμα. Ορισμένοι όγκοι μπορεί να μην προκαλούν σαφή αύξηση, ενώ μπορεί να υπάρχει αύξηση μόνο του ενός δείκτη.

Αντίστοιχα, ένα φυσιολογικό VMA δεν αποκλείει PPGL σε ενήλικα. Σε αυτή την περίπτωση χρησιμοποιούνται οι καταλληλότερες εξετάσεις μετανεφρινών.

Χαμηλό HVA

Χαμηλές τιμές HVA μπορεί να αξιολογούνται σε σπάνιες, εξειδικευμένες διαταραχές του μεταβολισμού των νευροδιαβιβαστών. Ωστόσο, ένα μεμονωμένο χαμηλό HVA ούρων δεν αρκεί για τέτοια διάγνωση. Απαιτείται αξιολόγηση από εξειδικευμένο παιδονευρολόγο ή μεταβολικό κέντρο και συχνά διαφορετικές εξετάσεις.

Μείωση κατά την παρακολούθηση

Σε ασθενή με γνωστό νευροβλάστωμα, η πτώση προηγουμένως αυξημένων δεικτών μπορεί να είναι συμβατή με ανταπόκριση στη θεραπεία. Δεν αξιολογείται όμως ανεξάρτητα από την απεικόνιση, την κλινική πορεία και το συνολικό ογκολογικό πρωτόκολλο.

15Περιορισμοί και σύγκριση με άλλες εξετάσεις

Η εξέταση VMA έχει τέσσερις βασικούς περιορισμούς:

• Δεν είναι αρκετά ευαίσθητη ώστε να χρησιμοποιείται μόνη της για αποκλεισμό PPGL.
• Ένα φυσιολογικό αποτέλεσμα δεν αποκλείει νευροβλάστωμα.
• Οι προαναλυτικές απαιτήσεις και τα όρια αναφοράς δεν είναι ίδια σε όλα τα εργαστήρια.
• Μια αύξηση δεν είναι ειδική για έναν συγκεκριμένο όγκο και απαιτεί επιβεβαίωση.

Η επανάληψη μπορεί να είναι χρήσιμη όταν υπάρχει οριακή απόκλιση, αμφιβολία για την ποιότητα της συλλογής, πιθανή φαρμακευτική παρεμβολή ή ασυμφωνία με την κλινική εικόνα. Σε γνωστή νόσο, η επανάληψη προγραμματίζεται σύμφωνα με το θεραπευτικό πρωτόκολλο.

16Συχνές ερωτήσεις

17Κλείστε ραντεβού και βιβλιογραφία