Χαμηλό C4 και Κληρονομικό Αγγειοοίδημα: C1-INH, C1q και Διάγνωση

Τα βασικά σε λίγα σημεία

• Το κληρονομικό αγγειοοίδημα είναι σπάνια διαταραχή που προκαλεί επαναλαμβανόμενο οίδημα χωρίς τη χαρακτηριστική κνίδωση της αλλεργίας.
• Στους τύπους Ι και ΙΙ υπάρχει ανεπάρκεια ή δυσλειτουργία του C1-INH και το C4 είναι συνήθως χαμηλό.
• Η αρχική διερεύνηση δεν πρέπει να περιορίζεται στο C4: χρειάζονται ποσοτικό C1-INH και λειτουργικό C1-INH.
• Το C1q είναι συνήθως φυσιολογικό στις κληρονομικές μορφές και μπορεί να είναι χαμηλό στο επίκτητο αγγειοοίδημα από ανεπάρκεια C1-INH.
• Φυσιολογικό C4 δεν αποκλείει απόλυτα τη νόσο όταν το ιστορικό είναι έντονα ύποπτο.
• Οίδημα γλώσσας, λαιμού ή δυσκολία στην αναπνοή αποτελεί επείγον περιστατικό.

1Τι είναι το κληρονομικό αγγειοοίδημα;

Το κληρονομικό αγγειοοίδημα είναι μια σπάνια νόσος που χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενα επεισόδια οιδήματος στο δέρμα ή στους βλεννογόνους. Το οίδημα μπορεί να εμφανιστεί στα χέρια, στα πόδια, στο πρόσωπο, στα γεννητικά όργανα, στο γαστρεντερικό σύστημα ή στην ανώτερη αναπνευστική οδό.

Στις κλασικές μορφές η νόσος οφείλεται σε ανεπαρκή ποσότητα ή μειωμένη λειτουργία του αναστολέα C1 εστεράσης. Η πρωτεΐνη αυτή αναφέρεται ως C1 inhibitor ή συντομογραφικά C1-INH.

Η διαταραχή οδηγεί σε ανεξέλεγκτη παραγωγή βραδυκινίνης, μιας ουσίας που αυξάνει τη διαπερατότητα των αγγείων. Υγρό μετακινείται από τα αγγεία στους γύρω ιστούς και δημιουργείται οίδημα.

Επειδή το συγκεκριμένο οίδημα οφείλεται κυρίως στη βραδυκινίνη και όχι στην ισταμίνη, διαφέρει από τις συνηθισμένες αλλεργικές αντιδράσεις. Αυτό εξηγεί γιατί συχνά δεν υπάρχει κνίδωση ή έντονος κνησμός και γιατί τα κοινά αντιισταμινικά μπορεί να μην προσφέρουν ουσιαστική βελτίωση.

2Ποιος είναι ο ρόλος του C1-INH;

Ο C1-INH είναι ρυθμιστική πρωτεΐνη που ελέγχει περισσότερα από ένα βιολογικά συστήματα. Μεταξύ άλλων περιορίζει τη δραστηριότητα:

• της κλασικής οδού του συστήματος συμπληρώματος,
• του συστήματος επαφής και της καλλικρεΐνης,
• παραγόντων της πήξης και της ινωδόλυσης.

Όταν η ποσότητα ή η λειτουργία του είναι ανεπαρκής, η καλλικρεΐνη μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική παραγωγή βραδυκινίνης. Η βραδυκινίνη είναι ο βασικός μεσολαβητής του οιδήματος στο κληρονομικό αγγειοοίδημα από ανεπάρκεια C1-INH.

Η μέτρηση μόνο της συγκέντρωσης της πρωτεΐνης δεν αρκεί πάντοτε. Σε ορισμένους ασθενείς η ποσότητα του C1-INH είναι φυσιολογική ή ακόμη και αυξημένη, αλλά η πρωτεΐνη δεν λειτουργεί σωστά. Για αυτό χρειάζεται ξεχωριστά και λειτουργική δοκιμασία C1-INH.

3Γιατί είναι χαμηλό το C4;

Το C4 αποτελεί πρωτεΐνη της κλασικής οδού και της οδού της λεκτίνης του συμπληρώματος. Όταν ο C1-INH δεν ρυθμίζει αποτελεσματικά την ενεργοποίηση της κλασικής οδού, καταναλώνονται συστατικά του συμπληρώματος, ιδιαίτερα το C4 και το C2.

Για αυτό στους περισσότερους ασθενείς με κληρονομικό αγγειοοίδημα τύπου Ι ή ΙΙ το C4 είναι χαμηλό, ακόμη και ανάμεσα στα επεισόδια. Κατά τη διάρκεια μιας κρίσης η μείωση μπορεί να είναι περισσότερο εμφανής.

Το C3 παραμένει συχνά φυσιολογικό, επειδή η ανεξέλεγκτη ενεργοποίηση αφορά κυρίως τα πρώτα στάδια της κλασικής οδού. Το πρότυπο χαμηλό C4 με φυσιολογικό C3 μπορεί επομένως να κατευθύνει τη διερεύνηση προς ανεπάρκεια C1-INH, αλλά δεν αποτελεί από μόνο του διάγνωση.

4Ποια συμπτώματα δημιουργούν υποψία;

Η πιθανότητα κληρονομικού αγγειοοιδήματος αυξάνεται όταν υπάρχουν επαναλαμβανόμενα επεισόδια που δεν εξηγούνται από σαφή αλλεργική αιτία. Χαρακτηριστικές εκδηλώσεις είναι:

• οίδημα χεριών, ποδιών, προσώπου ή γεννητικών οργάνων,
• οίδημα που δεν συνοδεύεται από κνίδωση,
• επαναλαμβανόμενος έντονος κοιλιακός πόνος,
• ναυτία, έμετοι ή διάρροια κατά τη διάρκεια κοιλιακού επεισοδίου,
• βράγχος φωνής, δυσκολία κατάποσης ή οίδημα λαιμού,
• επεισόδια μετά από τραυματισμό, οδοντιατρική πράξη, χειρουργείο, λοίμωξη ή έντονο στρες,
• παρόμοια συμπτώματα σε συγγενείς.

Το οίδημα συνήθως εξελίσσεται πιο αργά από μια άμεση αλλεργική αντίδραση και μπορεί να διαρκέσει αρκετές ώρες ή ημέρες. Μερικοί ασθενείς αναφέρουν πριν από την κρίση αίσθημα κόπωσης, μυρμηκίαση ή χαρακτηριστικό ερύθημα χωρίς κνησμό.

Η απουσία οικογενειακού ιστορικού δεν αποκλείει τη νόσο. Μπορεί να υπάρχει νέα γενετική μεταβολή ή οι προηγούμενες γενιές να μην είχαν διαγνωστεί.

5Πώς διαφέρει από το αλλεργικό αγγειοοίδημα;

Τα παραπάνω χαρακτηριστικά βοηθούν στη διαφοροποίηση, αλλά δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται απομονωμένα. Η τελική εκτίμηση γίνεται από ιατρό, ιδιαίτερα όταν υπάρχει οίδημα της αναπνευστικής οδού.

6Τύπος Ι, τύπος ΙΙ και αγγειοοίδημα με φυσιολογικό C1-INH

Κληρονομικό αγγειοοίδημα τύπου Ι

Αποτελεί τη συχνότερη κλασική μορφή. Η ποσότητα του C1-INH είναι χαμηλή και, κατά συνέπεια, χαμηλή είναι και η λειτουργική του δραστηριότητα. Το C4 είναι συνήθως μειωμένο.

Κληρονομικό αγγειοοίδημα τύπου ΙΙ

Η ποσότητα του C1-INH μπορεί να είναι φυσιολογική ή αυξημένη, αλλά η πρωτεΐνη είναι λειτουργικά ελαττωματική. Η λειτουργική δοκιμασία είναι επομένως απαραίτητη. Το C4 είναι συνήθως χαμηλό.

Κληρονομικό αγγειοοίδημα με φυσιολογικό C1-INH

Υπάρχουν σπανιότερες μορφές στις οποίες η ποσότητα και η λειτουργία του C1-INH είναι φυσιολογικές. Μπορεί να σχετίζονται με παραλλαγές σε διαφορετικά γονίδια ή να παραμένει άγνωστη η μοριακή αιτία.

Σε αυτές τις περιπτώσεις το C4 είναι συχνά φυσιολογικό. Η διάγνωση απαιτεί εξειδικευμένη αξιολόγηση, προσεκτικό οικογενειακό ιστορικό και, σε επιλεγμένες περιπτώσεις, γενετικό έλεγχο.

7Ποιες εξετάσεις χρειάζονται;

Όταν υπάρχει υποψία κληρονομικού αγγειοοιδήματος από ανεπάρκεια C1-INH, ο βασικός εργαστηριακός έλεγχος περιλαμβάνει:

Ανάλογα με την κλινική εικόνα μπορεί να ζητηθούν και άλλες εξετάσεις, όπως C3, CH50, γενική αίματος, CRP, ΤΚΕ, ANA, anti-dsDNA, ηλεκτροφόρηση πρωτεϊνών ή ανοσοκαθήλωση. Αυτές δεν απαιτούνται όλες σε κάθε ασθενή.

8Πίνακας ερμηνείας C4, C1-INH και C1q

Ο πίνακας δείχνει συνηθισμένα πρότυπα και δεν αντικαθιστά την κλινική αξιολόγηση. Αποτελέσματα κοντά στα όρια μπορεί να χρειάζονται επιβεβαίωση.

9Μπορεί το C4 να είναι φυσιολογικό;

Ναι. Παρότι το C4 είναι χαμηλό στους περισσότερους ασθενείς με κληρονομικό αγγειοοίδημα τύπου Ι ή ΙΙ, ένα φυσιολογικό αποτέλεσμα δεν αποκλείει απόλυτα τη νόσο.

Πιθανοί λόγοι είναι:

• βιολογική διακύμανση,
• τιμή κοντά στο κατώτερο φυσιολογικό όριο,
• διαφορά μεταξύ εργαστηριακών μεθόδων,
• δειγματοληψία μεταξύ επεισοδίων,
• σπανιότερη μορφή με φυσιολογικό C1-INH,
• προαναλυτικό ή αναλυτικό ζήτημα.

Όταν το ιστορικό είναι έντονα ύποπτο, πρέπει να μετρηθούν άμεσα η ποσότητα και η λειτουργία του C1-INH, ακόμη και αν το C4 είναι φυσιολογικό. Η αποκλειστική χρήση του C4 ως «τεστ αποκλεισμού» μπορεί να οδηγήσει σε καθυστέρηση της διάγνωσης.

10Τι δείχνει το C1q;

Το C1q είναι συστατικό του πρώτου συμπλέγματος της κλασικής οδού του συμπληρώματος. Δεν είναι η ίδια εξέταση με τον C1 inhibitor και δεν πρέπει να συγχέονται.

Στις κλασικές κληρονομικές μορφές από ανεπάρκεια C1-INH, το C1q είναι συνήθως φυσιολογικό. Αντίθετα, στην επίκτητη ανεπάρκεια C1-INH είναι συχνά μειωμένο, επειδή υπάρχει ευρύτερη κατανάλωση του συμπλέγματος C1.

Η μέτρηση του C1q είναι ιδιαίτερα χρήσιμη όταν:

• τα συμπτώματα άρχισαν για πρώτη φορά σε μεγαλύτερη ηλικία,
• δεν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό,
• το C4 και η λειτουργία του C1-INH είναι χαμηλά,
• υπάρχει υποψία λεμφοϋπερπλαστικής ή αυτοάνοσης νόσου.

Ένα φυσιολογικό ή χαμηλό C1q δεν πρέπει να ερμηνεύεται απομονωμένα. Υπάρχουν εξαιρέσεις και απαιτείται συνδυασμός με το ιστορικό και τις υπόλοιπες εξετάσεις.

11Τι είναι το επίκτητο αγγειοοίδημα από ανεπάρκεια C1-INH;

Το επίκτητο αγγειοοίδημα μπορεί να μοιάζει κλινικά με την κληρονομική μορφή, αλλά δεν οφείλεται σε κληρονομούμενη ανεπάρκεια. Συνήθως εμφανίζεται αργότερα στη ζωή και δεν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό.

Μπορεί να συνδέεται με:

• μονοκλωνικές γαμμαπάθειες,
• λεμφοϋπερπλαστικές νόσους,
• ορισμένα αυτοάνοσα νοσήματα,
• αυτοαντισώματα εναντίον του C1-INH.

Το εργαστηριακό πρότυπο περιλαμβάνει συχνά χαμηλό C4, χαμηλή λειτουργία C1-INH και χαμηλό C1q. Αν επιβεβαιωθεί επίκτητη ανεπάρκεια, είναι σημαντικό να διερευνηθεί και η υποκείμενη αιτία.

Η διάκριση από την κληρονομική μορφή είναι σημαντική τόσο για τον έλεγχο των συγγενών όσο και για τη συνολική κλινική αντιμετώπιση.

12Αγγειοοίδημα από φάρμακα

Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, γνωστοί ως αναστολείς ΜΕΑ ή ACE inhibitors, μπορούν να προκαλέσουν αγγειοοίδημα μέσω αυξημένης βραδυκινίνης.

Το επεισόδιο μπορεί να εμφανιστεί:

• λίγο μετά την έναρξη της θεραπείας,
• μετά από μήνες ή χρόνια χωρίς προηγούμενο πρόβλημα,
• κυρίως στα χείλη, στη γλώσσα, στο πρόσωπο ή στον λαιμό.

Στο αγγειοοίδημα από αναστολέα ΜΕΑ, οι τιμές C4, C1-INH και C1q είναι συνήθως φυσιολογικές. Η διάγνωση βασίζεται κυρίως στη συσχέτιση με το φάρμακο και στον αποκλεισμό άλλων αιτιών.

Ο ασθενής δεν πρέπει να διακόπτει ή να αλλάζει μόνος του φαρμακευτική αγωγή. Αν όμως εμφανιστεί οίδημα γλώσσας ή λαιμού, απαιτείται άμεση επείγουσα αξιολόγηση και ενημέρωση για όλα τα φάρμακα που λαμβάνονται.

Οιστρογόνα, ορμονικές μεταβολές και ορισμένες άλλες θεραπείες μπορεί επίσης να επηρεάζουν τη συχνότητα των επεισοδίων σε ευαίσθητα άτομα, χωρίς αυτό να σημαίνει ότι αποτελούν την αιτία κάθε μορφής αγγειοοιδήματος.

13Προετοιμασία και επανάληψη των εξετάσεων

Για τη μέτρηση C4, C1-INH και C1q γίνεται αιμοληψία από φλέβα. Η εξέταση συνήθως δεν απαιτεί νηστεία, εκτός αν την ίδια ημέρα έχουν ζητηθεί άλλες εξετάσεις που απαιτούν συγκεκριμένη προετοιμασία.

Πριν από την αιμοληψία είναι χρήσιμο να αναφέρονται:

• η ηλικία κατά την έναρξη των συμπτωμάτων,
• οικογενειακό ιστορικό οιδημάτων ή ανεξήγητων θανάτων από απόφραξη αεραγωγού,
• φάρμακα, ιδίως αναστολείς ΜΕΑ και οιστρογόνα,
• πρόσφατο επεισόδιο οιδήματος,
• προηγούμενα αποτελέσματα C4 και C1-INH,
• οποιαδήποτε θεραπεία ειδική για αγγειοοίδημα.

Παθολογικά ή οριακά αποτελέσματα πρέπει συνήθως να επιβεβαιώνονται σε δεύτερο δείγμα. Η επανάληψη είναι ιδιαίτερα σημαντική πριν τεθεί οριστική διάγνωση που έχει συνέπειες για τον ίδιο τον ασθενή και την οικογένειά του.

Η λειτουργική εξέταση C1-INH απαιτεί σωστή συλλογή, επεξεργασία και μεταφορά του δείγματος. Ακατάλληλη θερμοκρασία ή καθυστερημένη επεξεργασία μπορεί να επηρεάσει τη λειτουργική δραστηριότητα και να δημιουργήσει παραπλανητικό αποτέλεσμα.

14Παιδιά και έλεγχος συγγενών

Όταν ένας γονέας έχει επιβεβαιωμένο κληρονομικό αγγειοοίδημα, οι συγγενείς πρώτου βαθμού πρέπει να συζητήσουν με εξειδικευμένο ιατρό την ανάγκη εργαστηριακού ελέγχου, ακόμη και αν δεν έχουν εμφανίσει συμπτώματα.

Η έγκαιρη αναγνώριση έχει πρακτική σημασία πριν από:

• οδοντιατρικές επεμβάσεις,
• χειρουργείο ή διασωλήνωση,
• τραυματισμό,
• έναρξη συγκεκριμένης ορμονικής θεραπείας,
• καταστάσεις που μπορεί να πυροδοτήσουν επεισόδιο.

Στα βρέφη, οι συγκεντρώσεις και η λειτουργία του συστήματος συμπληρώματος μπορεί να διαφέρουν από εκείνες των ενηλίκων. Αποτελέσματα που λαμβάνονται πολύ νωρίς στη ζωή χρειάζονται προσεκτική ερμηνεία και συχνά επανάληψη μετά τη βρεφική ηλικία.

Αν είναι γνωστή η συγκεκριμένη παθογόνος παραλλαγή στην οικογένεια, ο γενετικός έλεγχος μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις να βοηθήσει στην πρώιμη διάγνωση.

15Πότε χρειάζεται γενετικός έλεγχος;

Στους περισσότερους ασθενείς με σαφές εργαστηριακό πρότυπο τύπου Ι ή ΙΙ, η διάγνωση μπορεί να τεθεί από την κλινική εικόνα και τις επαναλαμβανόμενες μετρήσεις C4, C1-INH ποσότητας και C1-INH λειτουργίας.

Ο γενετικός έλεγχος μπορεί να είναι χρήσιμος όταν:

• τα εργαστηριακά αποτελέσματα είναι αμφίβολα,
• πρέπει να ελεγχθεί βρέφος από οικογένεια με γνωστή παθογόνο παραλλαγή,
• υπάρχει υποψία κληρονομικού αγγειοοιδήματος με φυσιολογικό C1-INH,
• χρειάζεται να διευκρινιστεί μια άτυπη οικογενειακή εικόνα.

Η ανεύρεση μιας γενετικής παραλλαγής πρέπει να ερμηνεύεται από ειδικό. Δεν είναι κάθε παραλλαγή παθογόνος και ένα αρνητικό panel δεν αποκλείει όλες τις σπανιότερες μορφές.

16Πότε το αγγειοοίδημα είναι επείγον;

Το οίδημα του λάρυγγα μπορεί να εξελιχθεί σε απειλητική για τη ζωή απόφραξη του αεραγωγού. Δεν πρέπει να αναμένεται η υποχώρηση στο σπίτι και δεν πρέπει να καθυστερεί η αναζήτηση επείγουσας βοήθειας προκειμένου να γίνουν πρώτα εργαστηριακές εξετάσεις.

Άτομα με επιβεβαιωμένο κληρονομικό αγγειοοίδημα πρέπει να έχουν εξατομικευμένο σχέδιο αντιμετώπισης από τον θεράποντα ιατρό, κατάλληλη εκπαίδευση και σαφείς οδηγίες για το τι πρέπει να κάνουν σε πιθανή κρίση.

17Συχνές ερωτήσεις

Εξετάσεις και επικοινωνία με το εργαστήριο

Επιστημονικές πηγές

1. World Allergy Organization – Guidelines for the classification, diagnosis and management of angioedema.
   World Allergy Organization Journal
2. ARUP Consult – C1-INH Deficiency Testing Algorithm.
   C4, C1-INH antigen και λειτουργική εξέταση
3. Mayo Clinic Laboratories – Complement C4, Serum.
   Κλινικές χρήσεις και ερμηνεία της εξέτασης C4
4. Gower RG. Hereditary Angioedema Caused by C1-Esterase Inhibitor Deficiency.
   World Allergy Organization Journal
5. Karim Y, et al. Normal complement C4 values do not exclude hereditary angioedema.
   Journal of Clinical Pathology
6. Μικροβιολογικό Εργαστήριο Παντελής Αναγνωστόπουλος – Συμπλήρωμα C4.
   Φυσιολογικές τιμές, χαμηλό και υψηλό C4