MTHFR C677T: Μετάλλαξη, Ομοκυστεΐνη & Ερμηνεία Αποτελέσματος
Δημοσίευση:
Η εξέταση MTHFR C677T είναι μοριακή γενετική εξέταση που ανιχνεύει μία συχνή παραλλαγή του γονιδίου MTHFR. Το αποτέλεσμα αναφέρεται συνήθως ως CC, CT ή TT. Η παραλλαγή C677T μπορεί να επηρεάζει τη δραστηριότητα του ενζύμου MTHFR και, ιδιαίτερα στον γονότυπο TT και σε συνθήκες χαμηλής πρόσληψης φυλλικού, να σχετίζεται με μεταβολές στο φυλλικό και την ομοκυστεΐνη.[5][6]
Τύπος εξέτασης: μοριακή ανάλυση DNA
Αποτελέσματα: CC, CT ή TT
Νηστεία: δεν απαιτείται για τη γενετική εξέταση
Επανάληψη: συνήθως δεν χρειάζεται, επειδή ο γονότυπος παραμένει σταθερός
Η γενετική πληροφορία δεν αντικαθιστά τη μέτρηση της
ομοκυστεΐνης.
Για την εργαστηριακή αξιολόγηση μπορεί επίσης να χρειαστούν
φυλλικό οξύ,
βιταμίνη Β12
και άλλοι δείκτες ανάλογα με το κλινικό ερώτημα.
Περιεχόμενα
2. MTHFR, φυλλικό οξύ και ομοκυστεΐνη
3. Τι ανιχνεύει η εξέταση MTHFR C677T
4. CC, CT και TT: ερμηνεία αποτελέσματος
5. MTHFR C677T και ομοκυστεΐνη
6. Με ποιες εξετάσεις αξιολογείται μαζί
7. MTHFR C677T και θρομβοφιλία
8. MTHFR C677T, εγκυμοσύνη και φυλλικό οξύ
9. Δείγμα, προετοιμασία και μέθοδος
10. Πότε έχει νόημα να ζητηθεί η εξέταση
11. Συχνές ερωτήσεις
1
Τι είναι το MTHFR C677T;
Το MTHFR είναι το γονίδιο που κωδικοποιεί το ένζυμο 5,10-μεθυλενοτετραϋδροφυλλική αναγωγάση. Το ένζυμο συμμετέχει στον μεταβολισμό του φυλλικού οξέος και στο μεταβολικό μονοπάτι που συνδέει το φυλλικό με την ομοκυστεΐνη και τη μεθειονίνη.
Η παραλλαγή C677T αντιστοιχεί στο rs1801133 και στη σύγχρονη ονοματολογία αναφέρεται ως c.665C>T (p.Ala222Val).[4]
Η ονομασία «C677T» εξακολουθεί να χρησιμοποιείται ευρέως στην κλινική και εργαστηριακή πράξη. Αν και συχνά αναφέρεται ως «μετάλλαξη MTHFR», επιστημονικά είναι ακριβέστερο να περιγράφεται ως συχνή γενετική παραλλαγή ή πολυμορφισμός.
Η C677T είναι συχνή στον γενικό πληθυσμό. Η παρουσία ενός ή δύο αντιγράφων του αλληλομόρφου T δεν σημαίνει από μόνη της ότι υπάρχει νόσος.
2
MTHFR, φυλλικό οξύ και ομοκυστεΐνη
Το ένζυμο MTHFR μετατρέπει το 5,10-μεθυλενοτετραϋδροφυλλικό σε 5-μεθυλοτετραϋδροφυλλικό (5-MTHF), το οποίο συμμετέχει στην επαναμεθυλίωση της ομοκυστεΐνης προς μεθειονίνη.
Η παραλλαγή C677T μπορεί να μειώσει τη δραστηριότητα του ενζύμου. Η επίδραση είναι γενικά μεγαλύτερη στον γονότυπο TT σε σχέση με τον CT και τον CC.
Η επίδραση όμως του γονότυπου στις πραγματικές εργαστηριακές τιμές εξαρτάται και από άλλους παράγοντες, ιδιαίτερα από την κατάσταση του φυλλικού οξέος. Για τον λόγο αυτό, το αποτέλεσμα της γενετικής εξέτασης δεν πρέπει να ερμηνεύεται απομονωμένα.[5][6]
3
Τι ανιχνεύει η εξέταση MTHFR C677T;
Η εξέταση αναλύει το DNA και προσδιορίζει ποια βάση υπάρχει στη συγκεκριμένη θέση του γονιδίου MTHFR. Δεν μετρά άμεσα ούτε τη δραστηριότητα του ενζύμου ούτε τη συγκέντρωση της ομοκυστεΐνης.
Τα τρία πιθανά αποτελέσματα είναι:
| Γονότυπος | Εργαστηριακή ερμηνεία |
|---|---|
| CC | Δεν ανιχνεύεται το αλληλόμορφο 677T |
| CT | Ετεροζυγωτία – ένα αλληλόμορφο C και ένα T |
| TT | Ομοζυγωτία για το αλληλόμορφο 677T |
4
CC, CT και TT: πώς ερμηνεύεται το αποτέλεσμα;
MTHFR 677 CC
Ο γονότυπος CC σημαίνει ότι δεν ανιχνεύεται το αλληλόμορφο T της συγκεκριμένης παραλλαγής. Αυτό δεν αποκλείει αυξημένη ομοκυστεΐνη από άλλες αιτίες, όπως ανεπάρκεια φυλλικού ή Β12, νεφρική δυσλειτουργία ή φαρμακευτικούς παράγοντες.
MTHFR 677 CT – ετεροζυγωτία
Ο γονότυπος CT σημαίνει ότι υπάρχει ένα αλληλόμορφο C και ένα T. Πρόκειται για πολύ συχνό εύρημα και από μόνο του δεν αποτελεί διάγνωση νόσου ή θρομβοφιλίας.
Η επίδρασή του στη δραστηριότητα του MTHFR είναι μικρότερη από εκείνη που παρατηρείται συνήθως στον γονότυπο TT και δεν συνεπάγεται υποχρεωτικά αυξημένη ομοκυστεΐνη.
MTHFR 677 TT – ομοζυγωτία
Ο γονότυπος TT σημαίνει ότι υπάρχουν δύο αντίγραφα του αλληλομόρφου T. Συνδέεται με μεγαλύτερη μείωση της δραστηριότητας του ενζύμου MTHFR και μπορεί να συνοδεύεται από χαμηλότερα επίπεδα φυλλικού και υψηλότερη ομοκυστεΐνη, ιδιαίτερα όταν η κατάσταση φυλλικού δεν είναι επαρκής.[5][6]
Εργαστηριακό κλειδί
Ο γονότυπος TT δεν σημαίνει ότι η ομοκυστεΐνη είναι υποχρεωτικά αυξημένη. Η πραγματική βιοχημική κατάσταση αξιολογείται με άμεση μέτρηση της ομοκυστεΐνης και, όταν ενδείκνυται, του φυλλικού και της βιταμίνης Β12.
5
MTHFR C677T και ομοκυστεΐνη
Η ομοκυστεΐνη αποτελεί πολύ πιο άμεσο δείκτη της παρούσας μεταβολικής κατάστασης από τον γονότυπο MTHFR μόνο.
Ο γονότυπος TT μπορεί να σχετίζεται με υψηλότερες τιμές ομοκυστεΐνης, αλλά η σχέση επηρεάζεται έντονα από το φυλλικό οξύ και άλλους διατροφικούς, βιοχημικούς και κλινικούς παράγοντες.[5]
Αν η
ομοκυστεΐνη
είναι αυξημένη, πρέπει να διερευνώνται και άλλες συχνές αιτίες όπως:
- ανεπάρκεια φυλλικού οξέος,
- ανεπάρκεια βιταμίνης Β12,
- μειωμένη νεφρική λειτουργία,
- διατροφικοί παράγοντες,
- ηλικία και
- ορισμένα φάρμακα.
Αντίστοιχα, ένα αποτέλεσμα CC δεν αποκλείει υπερομοκυστεϊναιμία από κάποια από τις παραπάνω αιτίες.
6
Με ποιες εξετάσεις αξιολογείται μαζί;
Η ερμηνεία της C677T αποκτά μεγαλύτερη εργαστηριακή αξία όταν συνδυάζεται με δείκτες που δείχνουν την πραγματική μεταβολική κατάσταση.
| Εξέταση | Τι προσθέτει στην ερμηνεία |
|---|---|
| Ομοκυστεΐνη | Δείχνει εάν υπάρχει πραγματική υπερομοκυστεϊναιμία |
| Φυλλικό οξύ (Β9) | Αξιολογεί την κατάσταση φυλλικού, βασικού παράγοντα στην ερμηνεία της C677T |
| Βιταμίνη Β12 | Η ανεπάρκειά της μπορεί να αυξήσει την ομοκυστεΐνη ανεξάρτητα από το MTHFR |
| Γενική αίματος – Hb, MCV | Μπορεί να δείξει αιματολογικές ενδείξεις ανεπάρκειας Β12 ή φυλλικού |
| Κρεατινίνη / eGFR | Η νεφρική δυσλειτουργία αποτελεί σημαντική ανεξάρτητη αιτία αυξημένης ομοκυστεΐνης |
| MTHFR A1298C | Δίνει πληροφορία για την άλλη συχνή παραλλαγή του MTHFR |
Εάν στη γενική αίματος υπάρχει αυξημένο MCV, μπορεί να είναι χρήσιμη η περαιτέρω αξιολόγηση σύμφωνα με τον οδηγό
MCV υψηλό: μακροκυττάρωση και πιθανά αίτια.
7
MTHFR C677T και θρομβοφιλία
Η C677T έχει ιστορικά συμπεριληφθεί σε ορισμένα γενετικά panel θρομβοφιλίας. Ωστόσο, οι σύγχρονες κατευθυντήριες οδηγίες δεν θεωρούν τις κοινές παραλλαγές MTHFR καθιερωμένους ανεξάρτητους δείκτες κληρονομικής θρομβοφιλίας.
Η British Society for Haematology αναφέρει ότι παραλλαγές όπως οι MTHFR, χωρίς κλινικά σημαντική και σταθερή σχέση με θρόμβωση, δεν πρέπει να περιλαμβάνονται στον συνήθη έλεγχο θρομβοφιλίας.[2]
Αντίστοιχα, η κατευθυντήρια οδηγία του ACMG επισημαίνει την περιορισμένη κλινική χρησιμότητα της εξέτασης MTHFR ως μέρος της διερεύνησης θρομβοφιλίας.[1]
Σημαντικό:
Ένα αποτέλεσμα CT ή TT δεν σημαίνει από μόνο του ότι το άτομο έχει κληρονομική θρομβοφιλία και δεν αποτελεί από μόνο του ένδειξη για αντιπηκτική αγωγή.
Όταν υπάρχει ιστορικό θρόμβωσης, η επιλογή των εξετάσεων πρέπει να βασίζεται στο κλινικό ιστορικό και στα καθιερωμένα αίτια κληρονομικής και επίκτητης θρομβοφιλίας. Δείτε αναλυτικά:
Έλεγχος Θρομβοφιλίας: εξετάσεις και ερμηνεία αποτελεσμάτων.
8
MTHFR C677T, εγκυμοσύνη και φυλλικό οξύ
Ένα συχνό ερώτημα αφορά το αν η παρουσία C677T σημαίνει ότι το άτομο «δεν μπορεί να μεταβολίσει το φυλλικό οξύ». Αυτό δεν είναι σωστό.
Το CDC αναφέρει ότι τα άτομα με κοινές παραλλαγές MTHFR, συμπεριλαμβανομένης της C677T, μπορούν να επεξεργαστούν όλες τις μορφές φυλλικού, συμπεριλαμβανομένου του φυλλικού οξέος.[3]
Στον γονότυπο 677TT μπορεί να παρατηρούνται κατά μέσο όρο χαμηλότερες συγκεντρώσεις φυλλικού σε σχέση με τον CC, όμως η πρόσληψη φυλλικού οξέος παραμένει σημαντικός παράγοντας που καθορίζει τα επίπεδα φυλλικού.[3]
Πρακτικό σημείο:
Η παρουσία MTHFR C677T από μόνη της δεν αποτελεί λόγο αποφυγής του φυλλικού οξέος ούτε λόγο για αυθαίρετη αλλαγή της μορφής ή της δοσολογίας συμπληρώματος.
9
Δείγμα, προετοιμασία και μέθοδος
Τι δείγμα χρειάζεται;
Η εξέταση πραγματοποιείται συνήθως σε δείγμα φλεβικού αίματος, από το οποίο απομονώνεται DNA. Ανάλογα με τη μέθοδο του εργαστηρίου μπορεί να χρησιμοποιηθεί και άλλο κατάλληλο βιολογικό υλικό.
Χρειάζεται νηστεία;
Για την ίδια τη γενετική εξέταση MTHFR C677T δεν απαιτείται νηστεία. Η λήψη τροφής δεν επηρεάζει τον γονότυπο.
Αν όμως πραγματοποιείται ταυτόχρονα ομοκυστεΐνη ή άλλος βιοχημικός έλεγχος, πρέπει να ακολουθούνται οι αντίστοιχες οδηγίες προετοιμασίας του εργαστηρίου.
Με ποια μέθοδο γίνεται;
Η παραλλαγή μπορεί να ανιχνευθεί με επικυρωμένες μοριακές τεχνικές, όπως PCR ή Real-Time PCR, ανάλογα με το σύστημα και τη μεθοδολογία του εργαστηρίου.
Χρειάζεται επανάληψη;
Συνήθως όχι. Ο γονότυπος δεν αλλάζει κατά τη διάρκεια της ζωής. Εφόσον υπάρχει σαφές και αξιόπιστο αποτέλεσμα, δεν υπάρχει λόγος περιοδικής επανάληψης της ίδιας γενετικής εξέτασης.
10
Πότε έχει νόημα να ζητηθεί η εξέταση MTHFR C677T;
Η εξέταση MTHFR C677T δεν συνιστάται ως γενικός προληπτικός έλεγχος ούτε ως εξέταση ρουτίνας για κληρονομική θρομβοφιλία.[1][2]
Μπορεί να χρησιμοποιηθεί όταν υπάρχει συγκεκριμένο γενετικό ή μεταβολικό ερώτημα και όταν το αποτέλεσμα πρόκειται να ερμηνευθεί μαζί με τα πραγματικά βιοχημικά δεδομένα του ασθενούς.
Ενδεικτικά μπορεί να αξιολογηθεί:
- όταν υπάρχει ήδη αποτέλεσμα MTHFR που χρειάζεται σωστή εργαστηριακή ερμηνεία,
- στο πλαίσιο ειδικού μοριακού ελέγχου όταν υπάρχει συγκεκριμένη ιατρική ένδειξη,
- μαζί με A1298C όταν ζητείται συνολικό προφίλ των δύο κοινών παραλλαγών MTHFR,
- σε επιλεγμένη διερεύνηση του μεταβολισμού φυλλικού και ομοκυστεΐνης, χωρίς να υποκαθιστά τις ίδιες τις βιοχημικές μετρήσεις.
Πρακτική εργαστηριακή αρχή:
Εάν το ερώτημα είναι αν υπάρχει σήμερα υπερομοκυστεϊναιμία ή ανεπάρκεια βιταμινών, η μέτρηση της ομοκυστεΐνης, του φυλλικού και της Β12 δίνει πιο άμεση πληροφορία από τον γονότυπο MTHFR μόνο.
11
Συχνές ερωτήσεις
Τι σημαίνει MTHFR C677T ετεροζυγωτία;
Σημαίνει γονότυπο CT: υπάρχει ένα αλληλόμορφο C και ένα T. Είναι συχνό εύρημα και δεν αποτελεί από μόνο του διάγνωση νόσου ή θρομβοφιλίας.
Τι σημαίνει ομοζυγωτία MTHFR C677T;
Σημαίνει γονότυπο TT. Συνδέεται με μεγαλύτερη μείωση της δραστηριότητας του MTHFR, αλλά δεν σημαίνει ότι η ομοκυστεΐνη είναι υποχρεωτικά αυξημένη.
Το MTHFR 677TT σημαίνει υψηλή ομοκυστεΐνη;
Όχι απαραίτητα. Η τιμή επηρεάζεται από το φυλλικό, τη Β12, τη νεφρική λειτουργία και άλλους παράγοντες. Η ομοκυστεΐνη πρέπει να μετράται άμεσα και όχι να προβλέπεται μόνο από τον γονότυπο.
Το MTHFR C677T είναι θρομβοφιλία;
Όχι. Η C677T δεν θεωρείται από μόνη της καθιερωμένη κληρονομική θρομβοφιλία και δεν συνιστάται ως εξέταση ρουτίνας για αξιολόγηση θρομβωτικού κινδύνου.[1][2]
Αν έχω MTHFR C677T πρέπει να αποφεύγω το φυλλικό οξύ;
Όχι. Τα άτομα με κοινές παραλλαγές MTHFR μπορούν να επεξεργαστούν το φυλλικό οξύ. Η παρουσία C677T δεν αποτελεί από μόνη της λόγο αποφυγής του.[3]
Ποια είναι η διαφορά C677T και A1298C;
Και οι δύο είναι συχνές παραλλαγές του MTHFR. Η C677T έχει γενικά ισχυρότερη σχέση με μειωμένη ενζυμική δραστηριότητα και αυξημένη ομοκυστεΐνη. Δείτε επίσης τον οδηγό για το
MTHFR A1298C.
Χρειάζεται να επαναλάβω την εξέταση MTHFR C677T;
Συνήθως όχι. Ο γονότυπος παραμένει σταθερός σε όλη τη ζωή, επομένως μια αξιόπιστη γενετική εξέταση δεν χρειάζεται περιοδική επανάληψη.
Τι να θυμάστε
✓ Το MTHFR C677T είναι συχνή γενετική παραλλαγή και το αποτέλεσμα αναφέρεται ως CC, CT ή TT.
✓ Ο γονότυπος TT μπορεί να σχετίζεται με μειωμένη δραστηριότητα του MTHFR και υψηλότερη ομοκυστεΐνη, αλλά όχι υποχρεωτικά.
✓ Η ομοκυστεΐνη, το φυλλικό και η Β12 δείχνουν την πραγματική βιοχημική κατάσταση.
✓ Η C677T δεν αποτελεί από μόνη της διάγνωση κληρονομικής θρομβοφιλίας.
✓ Η παρουσία C677T δεν σημαίνει ότι ο οργανισμός δεν μπορεί να χρησιμοποιήσει φυλλικό οξύ.
✓ Η γενετική εξέταση συνήθως χρειάζεται να πραγματοποιηθεί μόνο μία φορά.
Βιβλιογραφία & επιστημονικές πηγές
- Hickey SE, Curry CJ, Toriello HV.
ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing.
Genetics in Medicine. 2013;15(2):153–156.
PubMed - Arachchillage DRJ, Mackillop L, Chandratheva A, et al.
Thrombophilia testing: A British Society for Haematology guideline.
British Journal of Haematology. 2022;198(3):443–458.
Full text - Centers for Disease Control and Prevention.
MTHFR Gene Variant and Folic Acid Facts.
CDC - National Center for Biotechnology Information.
ClinVar: MTHFR c.665C>T (p.Ala222Val), rs1801133.
NCBI ClinVar - Tsang BL, Devine OJ, Cordero AM, et al.
Assessing the association between the methylenetetrahydrofolate reductase 677C>T polymorphism and blood folate concentrations: a systematic review and meta-analysis of trials and observational studies.
American Journal of Clinical Nutrition. 2015;101(6):1286–1294.
PubMed - Colson NJ, Naug HL, Nikbakht E, Zhang P, McCormack J.
The impact of MTHFR 677 C/T genotypes on folate status markers: a meta-analysis of folic acid intervention studies.
European Journal of Nutrition. 2017;56(1):247–260.
PubMed
Το περιεχόμενο έχει ενημερωτικό χαρακτήρα. Η ερμηνεία γενετικών και βιοχημικών εξετάσεων γίνεται σε συνδυασμό με το ιστορικό, τα υπόλοιπα εργαστηριακά ευρήματα και την ιατρική αξιολόγηση.