Imuran (Αζαθειοπρίνη) 50 mg: Χρήσεις, Δοσολογία, Παρενέργειες και Εξετάσεις

1Τι είναι το Imuran

Το Imuran είναι εμπορική ονομασία φαρμάκου που περιέχει αζαθειοπρίνη (azathioprine). Η αζαθειοπρίνη ανήκει στα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα και έχει κωδικό ATC L04AX01.

Πρόκειται για αντιμεταβολίτη των πουρινών. Μετά τη χορήγησή της μετατρέπεται στον οργανισμό σε 6-μερκαπτοπουρίνη και στη συνέχεια σε ενεργούς μεταβολίτες που επηρεάζουν τον πολλαπλασιασμό κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος.

Αυτό εξηγεί τόσο τη θεραπευτική της δράση όσο και ορισμένες από τις σημαντικότερες ανεπιθύμητες ενέργειες: όταν η δράση είναι υπερβολική μπορεί να μειωθεί η παραγωγή λευκών αιμοσφαιρίων, αιμοπεταλίων ή ερυθρών αιμοσφαιρίων.

2Imuran 50 mg και αζαθειοπρίνη στην Ελλάδα

Στην ελληνική φαρμακευτική αγορά καταγράφεται το IMURAN TAB 50 mg, συσκευασία 100 δισκίων. Για το συγκεκριμένο εμπορικό σκεύασμα εμφανίζεται ως υπεύθυνος κυκλοφορίας το ΙΦΕΤ.

Παράλληλα υπάρχουν σκευάσματα με την ίδια δραστική ουσία, όπως AZATHIOPRINE/FARMASYN 50 mg και AZATHIOPRINE/PHARMACHEMIE 50 mg. Επομένως, όταν κάποιος λέει «παίρνω αζαθειοπρίνη», δεν σημαίνει απαραίτητα ότι το κουτί γράφει Imuran.

Η διαθεσιμότητα συγκεκριμένης εμπορικής ονομασίας μπορεί να αλλάζει. Η αντικατάσταση ή αλλαγή σκευάσματος πρέπει να γίνεται μέσω της συνταγογράφησης και του φαρμακοποιού, όχι με αυθαίρετη αλλαγή από τον ασθενή.

3Σε ποιες παθήσεις χρησιμοποιείται

Οι ελληνικές πληροφορίες για σκευάσματα αζαθειοπρίνης αναφέρουν ως βασικές κατηγορίες τη πρόληψη της απόρριψης μετά από μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων και τη θεραπεία ανοσολογικών παθήσεων.

Σε ευρωπαϊκές περιλήψεις χαρακτηριστικών προϊόντος η αζαθειοπρίνη χρησιμοποιείται, ανάλογα με το συγκεκριμένο προϊόν και την κλινική ένδειξη, σε καταστάσεις όπως:

• μεταμόσχευση νεφρού, ήπατος, καρδιάς ή άλλου συμπαγούς οργάνου,
• σοβαρή ρευματοειδής αρθρίτιδα,
• συστηματικός ερυθηματώδης λύκος,
• αυτοάνοση ηπατίτιδα,
• δερματομυοσίτιδα ή πολυμυοσίτιδα,
• φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου, όπως νόσος Crohn και ελκώδης κολίτιδα,
• ορισμένες αυτοάνοσες αιματολογικές παθήσεις,
• άλλα νοσήματα στα οποία απαιτείται ελεγχόμενη ανοσοκαταστολή.

Δεν σημαίνει ότι κάθε μορφή αζαθειοπρίνης έχει όλες αυτές τις ενδείξεις στην Ελλάδα. Για την επίσημη ένδειξη πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπόψη η Περίληψη Χαρακτηριστικών του συγκεκριμένου φαρμακευτικού προϊόντος.

4Πώς δρα η αζαθειοπρίνη

Η αζαθειοπρίνη είναι προφάρμακο της 6-μερκαπτοπουρίνης. Οι μεταβολίτες της παρεμβαίνουν στον μεταβολισμό των πουρινών, οι οποίες είναι απαραίτητες για τη σύνθεση DNA και RNA.

Ιδιαίτερα ευαίσθητα είναι τα κύτταρα που πολλαπλασιάζονται γρήγορα, μεταξύ των οποίων βρίσκονται και ενεργοποιημένα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Με αυτόν τον τρόπο περιορίζεται μια υπερβολική ή ανεπιθύμητη ανοσολογική αντίδραση.

Η δράση της δεν είναι άμεση. Για αυτό το Imuran δεν χρησιμοποιείται για να προσφέρει γρήγορη ανακούφιση ενός οξέος συμπτώματος.

5Δοσολογία Imuran και αζαθειοπρίνης

Η δοσολογία της αζαθειοπρίνης είναι εξατομικευμένη και συχνά υπολογίζεται με βάση το σωματικό βάρος. Εξαρτάται από:

• τη νόσο για την οποία χορηγείται,
• το σωματικό βάρος,
• τη νεφρική και ηπατική λειτουργία,
• τη γενική αίματος,
• τη δραστηριότητα TPMT ή/και το NUDT15 όταν αξιολογούνται,
• την ανταπόκριση στη θεραπεία,
• άλλα φάρμακα που λαμβάνονται ταυτόχρονα.

Σε ευρωπαϊκές ΠΧΠ δισκίων αζαθειοπρίνης χρησιμοποιούνται για πολλές μη μεταμοσχευτικές ενδείξεις αρχικές δόσεις περίπου 1–3 mg/kg σωματικού βάρους την ημέρα, με προσαρμογή ανάλογα με την κλινική και αιματολογική ανοχή. Στη μεταμόσχευση χρησιμοποιούνται διαφορετικά σχήματα και ενδέχεται αρχικά να απαιτούνται υψηλότερες δόσεις.

6Πώς λαμβάνεται σωστά

Η αζαθειοπρίνη μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς φαγητό, αλλά είναι χρήσιμο ο τρόπος λήψης να παραμένει σταθερός. Σε ορισμένους ασθενείς η λήψη μετά το φαγητό μειώνει τη ναυτία.

Νεότερες ευρωπαϊκές ΠΧΠ αζαθειοπρίνης συστήνουν να μην λαμβάνεται η δόση ταυτόχρονα με γάλα ή γαλακτοκομικά προϊόντα και να υπάρχει χρονική απόσταση από αυτά.

Εάν ξεχαστεί μία δόση, δεν πρέπει να γίνεται αυθαίρετα διπλασιασμός της επόμενης. Ο ασθενής ακολουθεί τις οδηγίες που έχουν δοθεί για το συγκεκριμένο σχήμα ή επικοινωνεί με τον θεράποντα ή τον φαρμακοποιό.

Η θεραπεία δεν πρέπει να διακόπτεται επειδή «οι εξετάσεις βγήκαν καλές» ή επειδή τα συμπτώματα υποχώρησαν.

7Σε πόσο χρόνο αρχίζει να δρα

Η αζαθειοπρίνη έχει βραδεία έναρξη δράσης. Σε αυτοάνοσα νοσήματα μπορεί να χρειαστούν αρκετές εβδομάδες ή και μήνες πριν γίνει σαφής η θεραπευτική ανταπόκριση.

Σε φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου, για παράδειγμα, η κλινική ανταπόκριση μπορεί να χρειαστεί αρκετούς μήνες. Αυτός είναι ένας από τους λόγους για τους οποίους συχνά χρησιμοποιείται μαζί με θεραπεία που δρα ταχύτερα στην αρχική φάση.

Η απουσία άμεσης βελτίωσης τις πρώτες ημέρες δεν σημαίνει ότι το φάρμακο απέτυχε.

8Εξετάσεις πριν από την έναρξη

Πριν από την έναρξη αζαθειοπρίνης χρειάζεται βασική εικόνα αναφοράς, ώστε να γνωρίζει ο γιατρός αν μια μεταβολή που εμφανίζεται αργότερα σχετίζεται με τη θεραπεία.

Ο θεράπων μπορεί να ζητήσει επιπλέον εξετάσεις ανάλογα με τη νόσο, το ιστορικό και την υπόλοιπη φαρμακευτική αγωγή.

9TPMT και NUDT15: γιατί έχουν σημασία

Η TPMT – thiopurine S-methyltransferase είναι ένζυμο που συμμετέχει στον μεταβολισμό των θειοπουρινών. Η δραστηριότητά της διαφέρει μεταξύ των ανθρώπων λόγω γενετικών παραλλαγών.

Άτομα με πολύ χαμηλή ή απούσα TPMT δραστηριότητα μπορεί να συσσωρεύσουν πολύ υψηλές συγκεντρώσεις ενεργών μεταβολιτών και να παρουσιάσουν σοβαρή, ακόμη και απειλητική για τη ζωή, καταστολή του μυελού των οστών με συμβατικές δόσεις.

Το NUDT15 αποτελεί δεύτερο σημαντικό φαρμακογενετικό παράγοντα. Ορισμένες παραλλαγές του αυξάνουν την ευαισθησία σε πρώιμη λευκοπενία και άλλη τοξικότητα από θειοπουρίνες.

10Γενική αίματος και μυελοκαταστολή

Η σημαντικότερη εργαστηριακή παρακολούθηση της αζαθειοπρίνης είναι η γενική αίματος με λευκοκυτταρικό τύπο και αιμοπετάλια.

Η θεραπεία μπορεί να προκαλέσει:

• λευκοπενία,
• ουδετεροπενία,
• θρομβοπενία,
• αναιμία,
• σπανιότερα σοβαρή πανκυτταροπενία.

Δεν αξιολογείται μόνο το αν μια τιμή βρίσκεται κάτω από το όριο αναφοράς. Έχει σημασία και η τάση: μια σταδιακή πτώση WBC, ουδετεροφίλων ή αιμοπεταλίων μπορεί να είναι σημαντική ακόμη και πριν οι τιμές γίνουν έντονα παθολογικές.

Σε αρκετές ΠΧΠ προτείνεται πολύ συχνός έλεγχος κατά τις πρώτες εβδομάδες και αραίωση των εξετάσεων μετά τη σταθεροποίηση. Το ακριβές πρόγραμμα όμως εξαρτάται από την ειδικότητα, την ένδειξη και τον κίνδυνο του ασθενούς.

11Ήπαρ, νεφρά και εργαστηριακός έλεγχος

Η αζαθειοπρίνη μπορεί να προκαλέσει ηπατοτοξικότητα. Για αυτό παρακολουθούνται ανάλογα με το θεραπευτικό σχήμα:

• ALT,
• AST,
• γ-GT,
• ALP,
• χολερυθρίνη.

Νεότερες πληροφορίες ασφάλειας έχουν επίσης αναδείξει σπάνιες μορφές χρόνιας ηπατικής αγγειακής βλάβης, όπως μη κιρρωτική πυλαία υπέρταση ή πορτοημιτονοειδή αγγειακή νόσο. Επίμονες μεταβολές στα ηπατικά ένζυμα, ανεξήγητη θρομβοπενία ή σπληνομεγαλία χρειάζονται ιατρική αξιολόγηση.

Η κρεατινίνη και το eGFR έχουν επίσης σημασία. Σε σημαντική νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να απαιτηθεί διαφορετική αρχική δόση και στενότερη παρακολούθηση.

Δείτε αναλυτικά τον οδηγό Ηπατικού Ελέγχου →

12Συχνότερες παρενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ποικίλλουν ανάλογα με τη δόση, την ένδειξη, τα υπόλοιπα ανοσοκατασταλτικά και την ατομική ευαισθησία.

Μπορεί να εμφανιστούν:

• ναυτία,
• μειωμένη όρεξη,
• κοιλιακή δυσφορία,
• διάρροια,
• ήπια αύξηση ηπατικών ενζύμων,
• πτώση λευκών αιμοσφαιρίων ή αιμοπεταλίων,
• αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις.

Η ναυτία εμφανίζεται συχνότερα στην αρχή της θεραπείας. Δεν πρέπει όμως ένα νέο γαστρεντερικό σύμπτωμα να αποδίδεται αυτόματα σε «απλή ενόχληση», ιδίως όταν είναι έντονο ή συνοδεύεται από πυρετό ή δυνατό κοιλιακό πόνο.

13Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι λιγότερο συχνές, αλλά η έγκαιρη αναγνώρισή τους είναι σημαντική.

14Λοιμώξεις και ανοσοκαταστολή

Επειδή το Imuran μειώνει την ανοσολογική δραστηριότητα, μπορεί να αυξήσει την ευαισθησία σε βακτηριακές, ιογενείς και μυκητιασικές λοιμώξεις.

Ιδιαίτερη προσοχή απαιτεί η έκθεση σε ανεμοβλογιά ή έρπη ζωστήρα. Σε ανοσοκατασταλμένο ασθενή οι λοιμώξεις από τον ιό Varicella-Zoster μπορεί να έχουν σοβαρότερη πορεία.

Ασθενής που λαμβάνει αζαθειοπρίνη και εμφανίζει πυρετό, ρίγος, επίμονο πονόλαιμο, δύσπνοια, επώδυνη ούρηση ή άλλη ένδειξη λοίμωξης πρέπει να ενημερώνει τον θεράποντα, ιδιαίτερα όταν συνυπάρχει χαμηλός αριθμός λευκών ή ουδετεροφίλων.

Σε ασθενείς με παλαιά ή ενεργό λοίμωξη από ηπατίτιδα Β απαιτείται ειδική εκτίμηση λόγω του κινδύνου επανενεργοποίησης υπό ανοσοκαταστολή.

15Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Η αζαθειοπρίνη έχει σημαντικές αλληλεπιδράσεις. Ο γιατρός πρέπει να γνωρίζει όλα τα συνταγογραφούμενα φάρμακα, τα μη συνταγογραφούμενα σκευάσματα και τα συμπληρώματα που λαμβάνονται.

Ιδιαίτερη προσοχή χρειάζεται με:

• αλλοπουρινόλη,
• φεβουξοστάτη,
• ριμπαβιρίνη,
• μεθοτρεξάτη και άλλα μυελοκατασταλτικά φάρμακα,
• τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη,
• μεσαλαζίνη, ολσαλαζίνη ή σουλφασαλαζίνη,
• βαρφαρίνη και άλλα κουμαρινικά αντιπηκτικά,
• ορισμένους αναστολείς ACE,
• νευρομυϊκούς αποκλειστές που χρησιμοποιούνται κατά την αναισθησία.

Πριν από χειρουργείο ή αναισθησία πρέπει να αναφέρεται στον αναισθησιολόγο ότι ο ασθενής λαμβάνει αζαθειοπρίνη.

16Αλλοπουρινόλη και φεβουξοστάτη: κρίσιμη αλληλεπίδραση

Σε ευρωπαϊκές ΠΧΠ αναφέρεται ότι όταν η αλλοπουρινόλη πρέπει να συγχορηγηθεί, η δόση της αζαθειοπρίνης μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί περίπου στο 25% της αρχικής. Αυτή η προσαρμογή γίνεται αποκλειστικά από τον θεράποντα και συνοδεύεται από στενή εργαστηριακή παρακολούθηση.

Η φεβουξοστάτη είναι επίσης αναστολέας της ξανθινοξειδάσης και μπορεί να αυξήσει σημαντικά την έκθεση στους ενεργούς μεταβολίτες των θειοπουρινών. Η συγχορήγησή της με αζαθειοπρίνη γενικά απαιτεί αποφυγή ή ειδικό θεραπευτικό σχεδιασμό.

Ο ασθενής που παίρνει Imuran δεν πρέπει να ξεκινήσει μόνος του θεραπεία για ουρικό οξύ χωρίς να ενημερώσει τον ιατρό που παρακολουθεί την αζαθειοπρίνη.

17Imuran και εμβόλια

Η ανοσοκαταστολή επηρεάζει τόσο την ασφάλεια όσο και την αποτελεσματικότητα ορισμένων εμβολίων.

Τα ζωντανά εξασθενημένα εμβόλια γενικά αποφεύγονται κατά τη θεραπεία με αζαθειοπρίνη, επειδή υπάρχει κίνδυνος να προκαλέσουν λοίμωξη στον ανοσοκατασταλμένο ασθενή.

Οι επίσημες πληροφορίες προϊόντος συστήνουν αποφυγή ζωντανών εμβολίων μέχρι την αποκατάσταση της ανοσολογικής ικανότητας και σε αρκετές ΠΧΠ αναφέρεται διάστημα τουλάχιστον τριών μηνών μετά τη διακοπή της αζαθειοπρίνης.

Τα αδρανοποιημένα εμβόλια δεν έχουν τον ίδιο κίνδυνο λοίμωξης, αλλά η ανοσολογική ανταπόκριση μπορεί να είναι μειωμένη. Για αυτό το εμβολιαστικό πρόγραμμα πρέπει να συζητείται με τον θεράποντα.

18Εγκυμοσύνη, θηλασμός και γονιμότητα

Η αζαθειοπρίνη περνά τον πλακούντα. Η απόφαση συνέχισης ή έναρξης θεραπείας κατά την εγκυμοσύνη απαιτεί εξατομικευμένη εκτίμηση οφέλους και κινδύνου από τον θεράποντα ιατρό και τον μαιευτήρα.

Η αυθαίρετη διακοπή ανοσοκατασταλτικής θεραπείας μπορεί επίσης να είναι επικίνδυνη, επειδή μπορεί να προκαλέσει έξαρση σοβαρής αυτοάνοσης νόσου ή να επηρεάσει μεταμοσχευμένο όργανο.

Μεταβολίτες της αζαθειοπρίνης μπορούν να ανιχνευθούν στο μητρικό γάλα. Οι συστάσεις για θηλασμό εξαρτώνται από το συγκεκριμένο προϊόν, τη δόση και την εξατομικευμένη εκτίμηση. Για αυτό απαιτείται σαφής οδηγία από τον θεράποντα και δεν πρέπει να βασίζεται ο ασθενής μόνο σε γενικές πληροφορίες του διαδικτύου.

19Μακροχρόνια χρήση, ήλιος και κίνδυνος κακοηθειών

Η χρόνια ανοσοκαταστολή, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας με αζαθειοπρίνη, έχει συνδεθεί με αυξημένο κίνδυνο ορισμένων κακοηθειών. Ο κίνδυνος επηρεάζεται από τη διάρκεια και την ένταση της ανοσοκαταστολής, τη βασική νόσο και τη συγχορήγηση άλλων ανοσοκατασταλτικών.

Ιδιαίτερη σημασία έχει ο κίνδυνος καρκίνου του δέρματος. Συνιστώνται:

• περιορισμός της υπερβολικής έκθεσης στον ήλιο και την υπεριώδη ακτινοβολία,
• προστατευτικός ρουχισμός,
• αντηλιακό υψηλού δείκτη προστασίας,
• ιατρικός έλεγχος νέων ή μεταβαλλόμενων δερματικών βλαβών.

Έχουν επίσης αναφερθεί λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές και άλλες σπανιότερες κακοήθειες σε ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά. Αυτό δεν σημαίνει ότι ένας ασθενής που λαμβάνει Imuran θα αναπτύξει καρκίνο· σημαίνει ότι η θεραπεία πρέπει να χρησιμοποιείται όταν το αναμενόμενο όφελος δικαιολογεί τον κίνδυνο και να παρακολουθείται σωστά.

20Συνταγογράφηση και σκευάσματα αζαθειοπρίνης στην Ελλάδα

Η αζαθειοπρίνη είναι συνταγογραφούμενο φάρμακο. Στην Ελλάδα διατίθενται σκευάσματα αζαθειοπρίνης 50 mg, ενώ το IMURAN 50 mg καταγράφεται επίσης στην ελληνική βάση φαρμάκων με υπεύθυνο κυκλοφορίας το ΙΦΕΤ.

Για το AZATHIOPRINE/FARMASYN 50 mg καταγράφεται διάθεση με ιατρική συνταγή και ένταξη στον κατάλογο αποζημιούμενων φαρμάκων. Η ασφαλιστική κάλυψη, η συμμετοχή και το ποιο συγκεκριμένο σκεύασμα μπορεί να εκτελεστεί εξαρτώνται από την ηλεκτρονική συνταγή, τη διάγνωση και τους ισχύοντες κανόνες.

Για αυτό δεν πρέπει να θεωρείται ότι κάθε εμπορική ονομασία αζαθειοπρίνης έχει αυτομάτως ακριβώς την ίδια διαθεσιμότητα ή διαδικασία αποζημίωσης.

21Πότε χρειάζεται άμεση επικοινωνία με γιατρό

Κατά τη θεραπεία με Imuran χρειάζεται άμεση επικοινωνία με τον θεράποντα όταν εμφανιστούν:

• πυρετός ή έντονο ρίγος,
• επίμονος πονόλαιμος,
• ασυνήθιστες ή επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις,
• εύκολες μελανιές ή αιμορραγία,
• έντονη ωχρότητα ή εξάντληση,
• ίκτερος ή πολύ σκούρα ούρα,
• έντονος ή επίμονος κοιλιακός πόνος,
• σοβαρό εξάνθημα,
• δύσπνοια ή απότομη γενική επιδείνωση,
• σημαντική πτώση WBC, ουδετεροφίλων ή αιμοπεταλίων στις εξετάσεις.

Ο ασθενής δεν πρέπει να αποφασίσει μόνος του τη μείωση ή τη διακοπή της δόσης αποκλειστικά από έναν αριθμό της γενικής αίματος. Η βαρύτητα της μεταβολής, η προηγούμενη τάση, η δόση και η κλινική κατάσταση πρέπει να αξιολογούνται μαζί.

22Συχνές ερωτήσεις, εργαστηριακός έλεγχος και βιβλιογραφία

Πρακτικός εργαστηριακός έλεγχος κατά τη θεραπεία

Βιβλιογραφία και επίσημες πηγές

1. Γαληνός – IMURAN. Ελληνικά στοιχεία για δραστική ουσία, ATC, υπεύθυνο κυκλοφορίας και σκεύασμα IMURAN 50 mg.
   Δείτε την καταχώρηση IMURAN →
2. European Medicines Agency – Jayempi, azathioprine. Ευρωπαϊκές πληροφορίες για τις ενδείξεις, τον μηχανισμό δράσης και την ασφάλεια της αζαθειοπρίνης.
   European Medicines Agency →
3. Electronic Medicines Compendium – Azathioprine Tablets 50 mg, SmPC. Δοσολογία, TPMT, NUDT15, αιματολογική παρακολούθηση, ηπατοτοξικότητα, αλληλεπιδράσεις και εμβόλια.
   Δείτε την Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος →
4. NHS Specialist Pharmacy Service – Azathioprine monitoring. Πρακτικές συστάσεις για γενική αίματος, ηπατική και νεφρική λειτουργία, TPMT και παρακολούθηση κατά τη θεραπεία.
   Azathioprine monitoring →
5. U.S. Food and Drug Administration – Pharmacogenetic Associations. Συσχέτιση TPMT και NUDT15 με τον κίνδυνο μυελοκαταστολής από αζαθειοπρίνη.
   FDA Pharmacogenetics →
6. Μικροβιολογικό Εργαστήριο Λαμίας – Γενική Αίματος.
   Γενική Αίματος: τι δείχνει και πώς ερμηνεύεται →
7. Μικροβιολογικό Εργαστήριο Λαμίας – Ηπατικός Έλεγχος.
   Ηπατικός Έλεγχος, ALT, AST, γ-GT και ALP →

Επιστημονική επιμέλεια: Δρ. Παντελής Αναγνωστόπουλος
Ιατρός Μικροβιολόγος – Βιοπαθολόγος