ARAVA (Λεφλουνομίδη): Ρευματοειδής Αρθρίτιδα, Δοσολογία, Παρενέργειες και Εξετάσεις Αίματος

1Τι είναι το ARAVA

Το ARAVA περιέχει τη δραστική ουσία λεφλουνομίδη. Ανήκει στα συμβατικά συνθετικά τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα, τα λεγόμενα csDMARDs.

Η βασική διαφορά από ένα απλό αναλγητικό είναι ότι το ARAVA δεν στοχεύει μόνο στον πόνο. Επιδρά στον μηχανισμό της νόσου και χρησιμοποιείται ώστε να μειωθούν η φλεγμονή, το οίδημα και η δυσκαμψία των αρθρώσεων και να περιοριστεί η μακροχρόνια αρθρική βλάβη.

Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά και να παρακολουθείται από ιατρό με εμπειρία στη ρευματοειδή και την ψωριασική αρθρίτιδα.

2ARAVA στην Ελλάδα και ΕΟΠΥΥ

Το ARAVA κυκλοφορεί στην Ελλάδα. Η δραστική ουσία είναι η λεφλουνομίδη και υπάρχουν καταχωρημένες μορφές ARAVA 10 mg, 20 mg και 100 mg, ενώ στην ελληνική αγορά υπάρχουν και σκευάσματα λεφλουνομίδης άλλων εταιρειών.

Το ARAVA 20 mg εμφανίζεται στον Θετικό Κατάλογο συνταγογραφούμενων φαρμάκων και είναι καταχωρημένο στο σύστημα ηλεκτρονικής συνταγογράφησης της ΗΔΙΚΑ. Επομένως μπορεί να συνταγογραφηθεί και να αποζημιώνεται στο πλαίσιο του ΕΟΠΥΥ, όταν πληρούνται οι ισχύοντες όροι.

Η ένταξη στη θετική λίστα δεν σημαίνει ότι κάθε ασθενής έχει υποχρεωτικά μηδενική συμμετοχή. Η τελική συμμετοχή μπορεί να εξαρτάται από τη διάγνωση, την ασφαλιστική τιμή, το σκεύασμα και τους ισχύοντες κανόνες αποζημίωσης.

3Σε ποιες παθήσεις χρησιμοποιείται

Οι εγκεκριμένες βασικές ενδείξεις της λεφλουνομίδης είναι:

• ενεργός ρευματοειδής αρθρίτιδα σε ενήλικες,
• ενεργός ψωριασική αρθρίτιδα σε ενήλικες.

Στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, η θεραπεία έχει στόχο τον μακροχρόνιο έλεγχο της νόσου. Δεν είναι φάρμακο άμεσης ανακούφισης όπως ένα ΜΣΑΦ και δεν αντικαθιστά τον συνολικό θεραπευτικό σχεδιασμό του ρευματολόγου.

Στην ψωριασική αρθρίτιδα μπορεί να περιορίσει τη φλεγμονή των αρθρώσεων. Η επιλογή θεραπείας εξαρτάται από τη βαρύτητα της αρθρίτιδας, τη συμμετοχή του δέρματος, προηγούμενες θεραπείες και συνοδά προβλήματα υγείας.

4Πώς δρα η λεφλουνομίδη

Μετά τη λήψη της, η λεφλουνομίδη μετατρέπεται γρήγορα στον ενεργό μεταβολίτη της, γνωστό ως A771726 ή teriflunomide.

Ο μεταβολίτης αναστέλλει το ένζυμο διϋδροοροτική αφυδρογονάση – DHODH, το οποίο συμμετέχει στη σύνθεση πυριμιδινών που χρειάζονται τα ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα για να πολλαπλασιαστούν.

Με απλούστερα λόγια, η λεφλουνομίδη περιορίζει την υπερβολική ενεργοποίηση ορισμένων κυττάρων του ανοσοποιητικού και έτσι μειώνει τη χρόνια φλεγμονή.

Αυτό εξηγεί τόσο τη θεραπευτική της δράση όσο και την ανάγκη παρακολούθησης για λοιμώξεις, ηπατικές διαταραχές και μεταβολές στη γενική αίματος.

5Δοσολογία ARAVA 10 mg και 20 mg

Η δόση καθορίζεται από τον θεράποντα ρευματολόγο.

Στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, η συνήθης δόση συντήρησης είναι:

• 10 mg μία φορά την ημέρα ή
• 20 mg μία φορά την ημέρα.

Στην ψωριασική αρθρίτιδα, η συνιστώμενη δόση συντήρησης είναι συνήθως 20 mg μία φορά την ημέρα.

Η επίσημη Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος περιγράφει επίσης αρχική δόση φόρτισης 100 mg μία φορά ημερησίως για 3 ημέρες. Ωστόσο, η παράλειψη της δόσης φόρτισης μπορεί να μειώσει ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες και η απόφαση λαμβάνεται αποκλειστικά από τον θεράποντα ιατρό.

6Πώς λαμβάνεται

Το ARAVA λαμβάνεται από το στόμα. Το δισκίο καταπίνεται με επαρκή ποσότητα νερού και μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή, καθώς η τροφή δεν επηρεάζει ουσιαστικά την απορρόφηση της λεφλουνομίδης.

Η λήψη την ίδια περίπου ώρα κάθε ημέρα βοηθά στη συνέπεια της αγωγής.

Σε περίπτωση παράλειψης δόσης δεν πρέπει να λαμβάνεται αυθαίρετα διπλή δόση. Ο ασθενής πρέπει να ακολουθεί τις οδηγίες του φύλλου οδηγιών ή του θεράποντος ιατρού.

Σε αντίθεση με τη μεθοτρεξάτη, η οποία στη ρευματολογία συνήθως λαμβάνεται μία φορά την εβδομάδα, η λεφλουνομίδη χορηγείται συνήθως καθημερινά.

7Πότε αρχίζει να δρα

Το ARAVA δεν ανακουφίζει άμεσα από τον πόνο. Η θεραπευτική δράση συνήθως αρχίζει να γίνεται αντιληπτή μετά από περίπου 4–6 εβδομάδες.

Η βελτίωση μπορεί να συνεχιστεί για αρκετούς μήνες και το πλήρες θεραπευτικό αποτέλεσμα μπορεί να χρειαστεί έως περίπου 4–6 μήνες.

Γι’ αυτό η απουσία θεαματικής βελτίωσης τις πρώτες ημέρες δεν σημαίνει ότι το φάρμακο δεν δρα.

Η αποτελεσματικότητα αξιολογείται από τον ρευματολόγο με βάση το πρήξιμο και τον πόνο των αρθρώσεων, την πρωινή δυσκαμψία, τη λειτουργικότητα και, όταν χρειάζεται, εργαστηριακούς δείκτες όπως CRP και ΤΚΕ.

8Εξετάσεις πριν από την έναρξη

Πριν αρχίσει η λεφλουνομίδη χρειάζεται εργαστηριακός και κλινικός έλεγχος ώστε να υπάρχει ασφαλής αρχική τιμή αναφοράς.

Οι βασικές εξετάσεις περιλαμβάνουν:

• Γενική αίματος
• λευκά αιμοσφαίρια και τύπο λευκών
• αιμοπετάλια
• ALT και συνήθως συνολικό ηπατικό έλεγχο
• εκτίμηση νεφρικής λειτουργίας ανάλογα με το ιστορικό
• μέτρηση αρτηριακής πίεσης

Η εγκυμοσύνη πρέπει να αποκλειστεί πριν από την έναρξη σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας.

Πριν από ανοσοτροποποιητική θεραπεία αξιολογείται επίσης ο κίνδυνος λοιμώξεων. Η επίσημη πληροφορία προϊόντος συστήνει έλεγχο για ενεργό ή λανθάνουσα φυματίωση σύμφωνα με τις τοπικές οδηγίες.

Ανάλογα με το ιστορικό, τη συνολική ανοσοκατασταλτική θεραπεία και το πρωτόκολλο του θεράποντος μπορεί να ζητηθούν επιπλέον εξετάσεις για λοιμώξεις, όπως ηπατίτιδα Β ή C.

9Εξετάσεις αίματος κατά τη θεραπεία

Η εργαστηριακή παρακολούθηση αποτελεί βασικό μέρος της ασφαλούς θεραπείας με ARAVA.

Σύμφωνα με την επίσημη ευρωπαϊκή πληροφορία προϊόντος, πρέπει να παρακολουθούνται παράλληλα:

• ALT
• γενική αίματος
• τύπος λευκών αιμοσφαιρίων
• αιμοπετάλια.

Η συχνότητα που αναφέρεται στην Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος είναι:

Ο θεράπων μπορεί να ζητήσει συχνότερο έλεγχο όταν υπάρχουν παθολογικά αποτελέσματα, αλλαγές δόσης, συγχορήγηση άλλων φαρμάκων ή πρόσθετοι παράγοντες κινδύνου.

CRP και ΤΚΕ μπορεί επίσης να χρησιμοποιούνται για την παρακολούθηση της δραστηριότητας της αρθρίτιδας, αλλά δεν αντικαθιστούν τη γενική αίματος και τον ηπατικό έλεγχο που απαιτούνται για την ασφάλεια του φαρμάκου.

10ARAVA και ηπατική λειτουργία

Η ηπατική τοξικότητα είναι ένας από τους σημαντικότερους λόγους για τους οποίους απαιτούνται τακτικές εξετάσεις.

Η ALT πρέπει να ελέγχεται πριν από την έναρξη και στη συνέχεια τακτικά κατά τη θεραπεία.

Η Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος προβλέπει συγκεκριμένες ενέργειες όταν η ALT αυξάνεται σημαντικά. Για αύξηση περίπου 2–3 φορές πάνω από το ανώτερο φυσιολογικό όριο μπορεί να εξεταστεί μείωση της δόσης και στενότερος έλεγχος.

Εάν η αύξηση πάνω από το διπλάσιο του φυσιολογικού επιμένει ή η ALT υπερβεί περισσότερο από 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο, η επίσημη πληροφορία προϊόντος προβλέπει διακοπή της λεφλουνομίδης και διαδικασία επιταχυνόμενης απομάκρυνσης του φαρμάκου.

Οι αποφάσεις αυτές ανήκουν στον θεράποντα ιατρό και δεν πρέπει να εφαρμόζονται από τον ασθενή μόνο με βάση ένα εργαστηριακό αποτέλεσμα.

11Γενική αίματος, λευκά και αιμοπετάλια

Η λεφλουνομίδη μπορεί να προκαλέσει μεταβολές στα κύτταρα του αίματος. Για αυτό παρακολουθούνται:

• λευκά αιμοσφαίρια,
• ουδετερόφιλα και υπόλοιπος τύπος λευκών,
• αιμοσφαιρίνη,
• αιμοπετάλια.

Η λευκοπενία αναφέρεται μεταξύ των συχνών ανεπιθύμητων ενεργειών. Σπανιότερα μπορεί να εμφανιστούν σοβαρότερες αιματολογικές διαταραχές, όπως πανκυτταροπενία ή ακοκκιοκυτταραιμία.

Ο κίνδυνος είναι ιδιαίτερα σημαντικός όταν συνυπάρχουν ήδη χαμηλές αιματολογικές τιμές, διαταραχή του μυελού των οστών ή συγχορήγηση άλλων φαρμάκων που μπορεί να προκαλέσουν μυελοκαταστολή.

Πυρετός, έντονος πονόλαιμος, ασυνήθιστες λοιμώξεις, εύκολες μελανιές ή αιμορραγία χρειάζονται ιατρική αξιολόγηση.

12Αρτηριακή πίεση και νεφρική λειτουργία

Η λεφλουνομίδη μπορεί να προκαλέσει αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Η πίεση πρέπει να μετράται πριν από την έναρξη της θεραπείας και περιοδικά στη συνέχεια.

Σε ασθενείς με γνωστή υπέρταση είναι σημαντικό να διατηρείται καλός έλεγχος της πίεσης και να ενημερώνεται ο θεράπων εάν οι μετρήσεις αυξηθούν μετά την έναρξη του ARAVA.

Σε ήπια νεφρική δυσλειτουργία η επίσημη πληροφορία δεν προβλέπει συνήθως προσαρμογή δόσης. Αντίθετα, για μέτρια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα και η επίσημη πληροφορία προϊόντος θέτει σημαντικούς περιορισμούς στη χρήση.

Ο έλεγχος κρεατινίνης και eGFR είναι επομένως χρήσιμος όταν υπάρχει νεφρική νόσος, μεγαλύτερη ηλικία ή συγχορήγηση άλλων φαρμάκων.

13Συχνές παρενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν εμφανίζονται σε όλους τους ασθενείς. Μεταξύ των συχνότερων που αναφέρονται για τη λεφλουνομίδη είναι:

• διάρροια,
• ναυτία ή έμετος,
• κοιλιακό άλγος,
• άφθες ή ερεθισμός του στόματος,
• πονοκέφαλος ή ζάλη,
• παραισθησίες, όπως μυρμήγκιασμα,
• ήπια αύξηση της αρτηριακής πίεσης,
• αύξηση ηπατικών ενζύμων,
• λευκοπενία,
• εξάνθημα ή κνησμός,
• ξηροδερμία,
• αυξημένη τριχόπτωση,
• μειωμένη όρεξη ή μικρή απώλεια βάρους,
• αδυναμία ή κόπωση.

Η επίμονη διάρροια δεν πρέπει να αγνοείται. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις κολίτιδας, συμπεριλαμβανομένης μικροσκοπικής κολίτιδας, και η χρόνια ανεξήγητη διάρροια χρειάζεται αξιολόγηση.

14Σοβαρές παρενέργειες και προειδοποιητικά συμπτώματα

Σπανιότερα μπορεί να εμφανιστούν σοβαρές αντιδράσεις που απαιτούν άμεση επικοινωνία με γιατρό.

Ιδιαίτερη προσοχή χρειάζεται σε:

• υψηλό πυρετό ή σοβαρή λοίμωξη,
• έντονο ή εκτεταμένο εξάνθημα,
• φουσκάλες ή βλάβες στο στόμα και στους βλεννογόνους,
• ίκτερο ή άλλα σημεία ηπατικής βλάβης,
• ασυνήθιστες αιμορραγίες ή μελανιές,
• επίμονο νέο βήχα ή δύσπνοια,
• προοδευτικό μούδιασμα ή αδυναμία στα άκρα,
• σοβαρή αλλεργική αντίδραση.

Έχουν αναφερθεί σπάνια σοβαρές δερματικές αντιδράσεις όπως Stevens–Johnson syndrome, τοξική επιδερμική νεκρόλυση και DRESS.

Επίσης έχει αναφερθεί διάμεση πνευμονοπάθεια, η οποία μπορεί να είναι σοβαρή. Νέος επίμονος ξηρός βήχας ή ανεξήγητη δύσπνοια δεν πρέπει να αποδίδεται αυτόματα σε λοίμωξη ή κόπωση.

Η περιφερική νευροπάθεια είναι επίσης γνωστή ανεπιθύμητη ενέργεια. Ο κίνδυνος μπορεί να είναι μεγαλύτερος σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας, με διαβήτη ή συγχορήγηση νευροτοξικών φαρμάκων.

15Λοιμώξεις, φυματίωση και εμβόλια

Επειδή η λεφλουνομίδη επηρεάζει το ανοσοποιητικό, μπορεί να αυξήσει την ευαισθησία σε λοιμώξεις και ορισμένες λοιμώξεις μπορεί να έχουν σοβαρότερη πορεία.

Πριν από την έναρξη πρέπει να αξιολογείται η πιθανότητα ενεργού ή λανθάνουσας φυματίωσης. Ο έλεγχος μπορεί να περιλαμβάνει ιστορικό, IGRA ή δερμοαντίδραση και απεικόνιση θώρακος, ανάλογα με τις τοπικές οδηγίες και το ιστορικό του ασθενούς.

Σε περίπτωση σοβαρής ή μη ελεγχόμενης λοίμωξης ο θεράπων μπορεί να χρειαστεί να διακόψει προσωρινά τη θεραπεία και, σε επιλεγμένες περιπτώσεις, να εφαρμόσει washout.

Εμβόλια

Τα ζωντανά εξασθενημένα εμβόλια γενικά δεν συνιστώνται κατά τη θεραπεία με λεφλουνομίδη. Επειδή ο ενεργός μεταβολίτης παραμένει για μεγάλο χρονικό διάστημα στον οργανισμό, αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ακόμη και μετά τη διακοπή.

Ο προγραμματισμός εμβολιασμών πρέπει να συζητείται με τον θεράποντα ιατρό.

16Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Ο ασθενής πρέπει να ενημερώνει τον ρευματολόγο για όλα τα φάρμακα, τα συμπληρώματα και τα φυτικά προϊόντα που λαμβάνει.

Μεθοτρεξάτη

Ο συνδυασμός με μεθοτρεξάτη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ηπατικής ή αιματολογικής τοξικότητας. Εάν χρησιμοποιείται συνδυασμός DMARDs, απαιτείται στενή ειδική παρακολούθηση.

Άλλα ανοσοκατασταλτικά

Η συνδυασμένη θεραπεία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο λοιμώξεων ή άλλης τοξικότητας. Η επιλογή πρέπει να γίνεται από ρευματολόγο.

Warfarin και κουμαρινικά αντιπηκτικά

Όταν συγχορηγούνται κουμαρινικά αντιπηκτικά απαιτείται στενότερη παρακολούθηση του INR.

Στατίνες και άλλα φάρμακα

Ο ενεργός μεταβολίτης της λεφλουνομίδης επηρεάζει ορισμένα ηπατικά ένζυμα και μεταφορείς φαρμάκων. Ιδιαίτερη προσοχή μπορεί να χρειαστεί με φάρμακα όπως η ροσουβαστατίνη, καθώς και άλλα υποστρώματα συγκεκριμένων μεταφορέων.

Για τη ροσουβαστατίνη η επίσημη πληροφορία προβλέπει ότι, εάν χρησιμοποιείται μαζί με λεφλουνομίδη, η δόση της δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg ημερησίως.

Χολεστυραμίνη και ενεργός άνθρακας

Η χολεστυραμίνη και ο ενεργός άνθρακας μειώνουν γρήγορα τα επίπεδα του ενεργού μεταβολίτη και χρησιμοποιούνται ειδικά στη διαδικασία washout. Δεν πρέπει να λαμβάνονται αυθαίρετα μαζί με ARAVA.

17ARAVA και αλκοόλ

Η λεφλουνομίδη μπορεί να επηρεάσει το ήπαρ. Για αυτό η επίσημη ευρωπαϊκή πληροφορία συστήνει αποφυγή κατανάλωσης αλκοόλ κατά τη θεραπεία, λόγω της πιθανότητας πρόσθετης ηπατοτοξικότητας.

Η προσοχή γίνεται ακόμη μεγαλύτερη όταν υπάρχουν ήδη αυξημένες τρανσαμινάσες, λιπώδης νόσος ήπατος, άλλη ηπατική πάθηση ή συγχορήγηση φαρμάκων που επιβαρύνουν το ήπαρ.

18Εγκυμοσύνη, θηλασμός και γονιμότητα

Η λεφλουνομίδη αντενδείκνυται στην εγκυμοσύνη. Ο ενεργός μεταβολίτης θεωρείται δυνητικά εμβρυοτοξικός και γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να χρησιμοποιούν αξιόπιστη αντισύλληψη.

Επειδή η απομάκρυνση του φαρμάκου από τον οργανισμό είναι εξαιρετικά αργή, η διακοπή του χαπιού δεν σημαίνει ότι η δραστική ουσία έχει εξαφανιστεί.

Χωρίς επιταχυνόμενη διαδικασία απομάκρυνσης μπορεί να απαιτηθεί χρονικό διάστημα έως περίπου 2 ετών για να μειωθούν επαρκώς τα επίπεδα του ενεργού μεταβολίτη.

Για γυναίκα που επιθυμεί εγκυμοσύνη υπάρχει ειδικό πρωτόκολλο washout και επιβεβαίωση των επιπέδων του μεταβολίτη στο αίμα.

Εάν υπάρξει υποψία εγκυμοσύνης κατά τη θεραπεία, απαιτείται άμεση επικοινωνία με τον θεράποντα ιατρό.

Θηλασμός

Η λεφλουνομίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τον θηλασμό.

Άνδρες και τεκνοποίηση

Η επίσημη πληροφορία περιλαμβάνει επίσης ειδικές οδηγίες για άνδρες που επιθυμούν να αποκτήσουν παιδί. Μπορεί να εξεταστεί διακοπή και washout, ακολουθούμενο από έλεγχο των επιπέδων του ενεργού μεταβολίτη. Η διαδικασία πρέπει να οργανώνεται με τον θεράποντα ιατρό.

19Washout – γιατί η λεφλουνομίδη μένει τόσο καιρό στο σώμα

Ο ενεργός μεταβολίτης της λεφλουνομίδης έχει πολύ μεγάλο χρόνο ημιζωής και απομακρύνεται αργά από τον οργανισμό.

Αυτό έχει πρακτική σημασία σε περιπτώσεις:

• σοβαρής ανεπιθύμητης ενέργειας,
• σοβαρής ηπατικής ή αιματολογικής τοξικότητας,
• σοβαρής δερματικής αντίδρασης,
• σοβαρής λοίμωξης σε επιλεγμένες περιπτώσεις,
• προγραμματισμού εγκυμοσύνης,
• μη προγραμματισμένης εγκυμοσύνης,
• ανάγκης γρήγορης απομάκρυνσης της δραστικής ουσίας.

Το επίσημο πρωτόκολλο επιταχυνόμενης απομάκρυνσης περιλαμβάνει συνήθως:

• χολεστυραμίνη 8 g τρεις φορές ημερησίως για 11 ημέρες, ή
• ενεργό άνθρακα σε ειδική δοσολογία για 11 ημέρες.

Αυτό δεν αποτελεί θεραπεία που πρέπει να εφαρμόζεται χωρίς ιατρική καθοδήγηση.

Στον προγραμματισμό εγκυμοσύνης χρειάζονται επιπλέον ειδικές μετρήσεις των επιπέδων του ενεργού μεταβολίτη και συγκεκριμένο χρονικό διάστημα πριν από τη σύλληψη.

20ARAVA vs Methotrexate vs Plaquenil

Και τα τρία φάρμακα μπορούν να χρησιμοποιούνται σε αυτοάνοσα ή φλεγμονώδη ρευματολογικά νοσήματα, αλλά έχουν διαφορετικό μηχανισμό, ενδείξεις και απαιτήσεις παρακολούθησης.

Το ποιο φάρμακο είναι καταλληλότερο δεν αποφασίζεται μόνο από τη διάγνωση. Παίζουν ρόλο η ενεργότητα της νόσου, προηγούμενες θεραπείες, ηπατική και νεφρική λειτουργία, εγκυμοσύνη ή σχεδιασμός εγκυμοσύνης, συνοδά νοσήματα και άλλες θεραπείες.

Σε ορισμένους ασθενείς χρησιμοποιούνται συνδυασμοί DMARDs, όμως η συγχορήγηση μπορεί να αυξήσει την τοξικότητα και απαιτεί στενή επίβλεψη.

Διαβάστε επίσης: Μεθοτρεξάτη – Δόση, Παρενέργειες και Εξετάσεις Αίματος →

21Συχνές Ερωτήσεις για το ARAVA

22Βιβλιογραφία και πηγές

1. European Medicines Agency (EMA) – Arava, European Public Assessment Report
2. European Medicines Agency – Arava, Product Information / Summary of Product Characteristics
3. Electronic Medicines Compendium – Leflunomide, Summary of Product Characteristics
4. Γαληνός – ARAVA: δραστική ουσία, ελληνικά σκευάσματα και στοιχεία διάθεσης
5. Γαληνός – ARAVA 20 mg: κυκλοφορία, θετική λίστα και ηλεκτρονική συνταγογράφηση